降鈣素原在細(xì)菌性腦膜炎診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)展

由志朋，謝春成

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150001)

細(xì)菌性腦膜炎是一種神經(jīng)系統(tǒng)急重癥，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[1]。因此，如何早期診斷細(xì)菌性腦膜炎成為近年來人們研究的重點(diǎn)。C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)在診斷細(xì)菌性腦膜炎時(shí)缺乏特異性，準(zhǔn)確性差；腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)雖為診斷細(xì)菌性腦膜炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其培養(yǎng)周期較長，且在使用抗生素的情況下，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率較低，無法對細(xì)菌性腦膜炎進(jìn)行及時(shí)有效的診斷。因此，尋找一個(gè)理想的炎癥指標(biāo)對于細(xì)菌性腦膜炎的診斷及預(yù)后顯得尤為重要。降鈣素原(procalcitonin，PCT)作為一種新型炎癥指標(biāo)，在細(xì)菌感染初期便可迅速升高，而在病毒感染時(shí)其水平不升高或升高不明顯。目前，PCT已被廣泛應(yīng)用于感染性疾病的早期診斷[1]。研究發(fā)現(xiàn)，PCT在細(xì)菌性腦膜炎的早期診斷、指導(dǎo)藥物使用、監(jiān)測病情變化及預(yù)測預(yù)后等方面有重要的參考價(jià)值[1]?，F(xiàn)就PCT的生物學(xué)特征及其在細(xì)菌性腦膜炎中的臨床應(yīng)用價(jià)值予以綜述。

1 PCT概述

1.1PCT的分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)及病理生理機(jī)制 PCT是降鈣素的前體物質(zhì)之一，是一種由116個(gè)氨基酸組成的肽類物質(zhì)，分子量為13 000[2]。其編碼基因位于第11號染色體上，轉(zhuǎn)錄表達(dá)后只有少量的PCT被釋放到血液循環(huán)中，健康人體中PCT<0.05 μg/L，常規(guī)條件下無法測得[1]。正常條件下，PCT由甲狀腺髓質(zhì)細(xì)胞參與合成分泌[3-4]。另外，肺和腸道組織中的內(nèi)分泌細(xì)胞也產(chǎn)生和分泌PCT[1]。

關(guān)于PCT的病理生理機(jī)制有多種假說，但學(xué)者認(rèn)為PCT可能與鈣的代謝、細(xì)胞因子以及一氧化氮合成有關(guān)[3]。在細(xì)菌感染時(shí)，PCT的合成和分泌不局限于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，內(nèi)毒素和其他細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α)可刺激機(jī)體產(chǎn)生大量PCT[1]。在病毒感染時(shí)，γ干擾素會(huì)抑制PCT的產(chǎn)生[1]。研究表明，PCT本身不具有致病性，但其可以加重炎癥級聯(lián)反應(yīng)[1]。有研究者向健康倉鼠體內(nèi)注射大量PCT發(fā)現(xiàn)，倉鼠未產(chǎn)生明顯的不良后果，但當(dāng)向處于感染狀態(tài)且體內(nèi)PCT已升高的倉鼠體內(nèi)注射大量PCT時(shí)，倉鼠的死亡率達(dá)100%，故認(rèn)為PCT需借助其他炎癥因子才能發(fā)揮毒性作用；且在嚴(yán)重感染的倉鼠和豬中，PCT的免疫中和作用可以減輕膿毒癥并提高存活率[5]。這表明，PCT的免疫中和作用在膿毒癥中可能具有治療潛力。

在細(xì)菌性腦膜炎中，腦脊液PCT也會(huì)升高。有研究者認(rèn)為，這是由于血腦屏障受到破壞，血清PCT大量進(jìn)入腦脊液所致[6]；但有研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌性腦膜炎中小膠質(zhì)細(xì)胞和腦膜細(xì)胞過表達(dá)Toll樣受體，這可能與腦脊液PCT升高有關(guān)[7]。目前，有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞是否存在合成和分泌PCT尚存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

1.2PCT的代謝特點(diǎn) PCT水平在細(xì)菌感染后迅速升高，2～4 h后血漿中可檢測到，24～48 h達(dá)到高峰，2～3 d恢復(fù)正常，其半衰期為25～30 h[8]。PCT在生物體內(nèi)含量的下降取決于新生成PCT與其在血漿中被清除速率之間的平衡，PCT的生物活性較穩(wěn)定，在室溫下收集標(biāo)本24 h后，PCT水平約下降12%，之后每4小時(shí)約下降6%，此外PCT不需要特殊儲(chǔ)存條件，只需常規(guī)試驗(yàn)方法收集和儲(chǔ)存。PCT主要通過蛋白質(zhì)分解降解，目前其代謝排出途徑尚不明確，血漿PCT的腎臟清除率較低，腎衰竭患者體內(nèi)PCT水平并無明顯升高，半衰期也未見顯著延長，表明腎臟并不是PCT的主要代謝器官，具體相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.3PCT的應(yīng)用現(xiàn)狀 自Assicot等[9]首次報(bào)道PCT可作為細(xì)菌感染的早期標(biāo)志物后，PCT在診斷細(xì)菌感染中的作用越來越受到人們的重視。PCT于細(xì)菌感染時(shí)水平升高，是診斷細(xì)菌性感染敏感且特異的標(biāo)志物[10]。目前，PCT已被廣泛應(yīng)用于急診科、重癥醫(yī)學(xué)科、兒科、器官移植科等領(lǐng)域感染性疾病的早期診斷，且還可用于評估疾病的嚴(yán)重程度[11-12]；對于一些與感染難以辨別的疾病，如急性胰腺炎、免疫性疾病等PCT也具有一定的鑒別能力[13]。但目前有關(guān)PCT在上述疾病中的應(yīng)用研究相對較少，其在上述疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。

2 PCT在細(xì)菌性腦膜炎中的臨床應(yīng)用

腦膜炎的預(yù)后取決于早期診斷、快速確定病因和及時(shí)、適當(dāng)?shù)目股刂委?。目前，診斷細(xì)菌性腦膜炎主要依靠臨床癥狀、體征、腦脊液炎癥指標(biāo)和腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)等，細(xì)菌性腦膜炎患者常有發(fā)熱、顱內(nèi)高壓(頭痛、嘔吐、意識障礙)以及腦膜刺激征(頸強(qiáng)直、布魯津斯基征、克氏征陽性)等表現(xiàn)。另外，細(xì)菌性腦膜炎患者的血液和腦脊液炎癥指標(biāo)也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的變化，但通常情況下，在入院數(shù)小時(shí)內(nèi)醫(yī)師所獲得的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)并不可靠；腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)是診斷術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率最高可達(dá)80%，但在已使用抗生素治療的患者中，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率低于50%，且其培養(yǎng)周期長，一般需要3～5 d，無法對細(xì)菌性腦膜炎做出及時(shí)有效的診斷。因此，臨床需要一種理想的炎癥標(biāo)志物來提高細(xì)菌性腦膜炎診斷的準(zhǔn)確性。而PCT的生物學(xué)特性決定了其在診斷細(xì)菌性感染中具有較高的敏感性和特異性，同時(shí)還可以較好的指導(dǎo)抗生素使用和評估病情及預(yù)后。

2.1早期診斷 早期診斷可有效降低細(xì)菌性腦膜炎的死亡率，PCT在細(xì)菌感染2 h后便可在血液中測出，其反應(yīng)動(dòng)力學(xué)優(yōu)于C反應(yīng)蛋白、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率等炎癥指標(biāo)，在早期診斷細(xì)菌性腦膜炎時(shí)優(yōu)勢明顯[1]。研究表明，PCT在嚴(yán)重的病毒感染和非炎癥反應(yīng)中水平不升高或升高不明顯，因此PCT在鑒別細(xì)菌性和病毒性感染方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。一項(xiàng)Meta分析顯示，PCT可以有效鑒別成人細(xì)菌性和病毒性腦膜炎，其靈敏度和特異度分別為90%和98%[14]。Viallon等[15]對179例疑似腦膜炎患者進(jìn)行腦脊液參數(shù)(細(xì)胞學(xué)、蛋白質(zhì)、葡萄糖、乳酸)和血清參數(shù)(C反應(yīng)蛋白、血清PCT)檢測發(fā)現(xiàn)，與其他指標(biāo)相比，血清PCT在鑒別細(xì)菌性和病毒性腦膜炎中具有更高的價(jià)值。另有研究發(fā)現(xiàn)，在兒童細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎中，血清PCT也具有較高的診斷價(jià)值[16]。Chaudhary等[16]對50名年齡為3個(gè)月至15周歲懷疑腦膜炎兒童的研究發(fā)現(xiàn)，以血清PCT≥0.5 μg/L為閾值，其診斷細(xì)菌性腦膜炎的特異度和靈敏度分別為95.45%和84.61%。國內(nèi)研究證實(shí)，PCT在兒童細(xì)菌性腦膜炎中具有較高的診斷價(jià)值[17]。此外，PCT在開顱術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎中也具有較高的診斷價(jià)值。Omar等[18]通過對36例重度顱腦損傷合并腦室造瘺術(shù)術(shù)后患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清PCT和C反應(yīng)蛋白水平發(fā)現(xiàn)，術(shù)后感染組的血清PCT水平顯著高于對照組，但兩組C反應(yīng)蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究對93例開顱術(shù)后疑似細(xì)菌性腦膜炎患者的PCT水平進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，血清和腦脊液PCT診斷開顱術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎的敏感性和特異性均高于其他炎癥指標(biāo)[19]?？股氐氖褂脮?huì)降低腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率，對診斷結(jié)果造成影響。而PCT的代謝受藥物影響較小，研究表明在使用抗生素的情況下，PCT仍是診斷細(xì)菌性腦膜炎敏感性和特異性較高的炎癥標(biāo)志物[10]。Abdelkader等[20]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性腦膜炎患者在經(jīng)過抗感染治療72 h時(shí)血清PCT水平較治療開始時(shí)下降，但其血清水平仍明顯高于無菌性腦膜炎患者，這表明在感染治療72 h內(nèi)，血清PCT仍具有較高的診斷價(jià)值。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性腦膜炎患者的血清PCT水平明顯低于細(xì)菌性腦膜炎患者，造成這一現(xiàn)象的原因可能與結(jié)核分枝桿菌的致病機(jī)制不是內(nèi)、外毒素有關(guān)[21]。這提示，高水平PCT對于結(jié)核性腦膜炎具有一定的排除意義。

然而，PCT對于鑒別細(xì)菌感染類型的作用有限，如無論是在原發(fā)性細(xì)菌感染、繼發(fā)性細(xì)菌感染還是單純細(xì)菌感染或病毒合并細(xì)菌感染中，PCT水平均可能升高，故其不能有效鑒別上述感染類型。但也有研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌患者腦脊液的PCT水平高于革蘭陽性菌患者[1]，這為今后的研究提供了一種新思路。

2.2監(jiān)測病情變化及指導(dǎo)用藥 細(xì)菌性腦膜炎的致殘率和死亡率較高，而抗生素的使用大大改善了術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎的預(yù)后。英國抗菌藥物學(xué)會(huì)建議，對所有腦膜炎患者進(jìn)行抗菌藥物治療[22]?？梢?，及時(shí)有效的抗生素治療可以改善細(xì)菌性腦膜炎的預(yù)后。目前，臨床治療細(xì)菌性腦膜炎主要為經(jīng)驗(yàn)用藥，當(dāng)患者懷疑為細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，首先選用易通過血腦屏障的抗生素，當(dāng)治療72 h后效果不佳時(shí)則考慮更換藥物，因此如何準(zhǔn)確評估抗生素的療效，及時(shí)調(diào)整抗生素的使用仍困擾著臨床醫(yī)師。

近年來，一系列研究表明治療期間監(jiān)測血清PCT水平有助于療效的評估，PCT水平持續(xù)升高提示感染加重，反之PCT水平下降提示病情好轉(zhuǎn)或感染得到控制[23-25]。另外，監(jiān)測血清PCT水平還可以減少不必要的抗生素使用及耐藥菌的產(chǎn)生[23-24]。在抗生素使用有效的情況下，PCT下降的時(shí)間早于臨床癥狀的改善，有研究證明，PCT在感染得到控制時(shí)其水平在24 h內(nèi)下降50%[25]，故臨床監(jiān)測血清PCT水平可及時(shí)有效評估病情變化。一項(xiàng)研究評估了PCT在神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病治療中的作用，研究者分別于治療前、治療后24 h、72 h測量患者的血清PCT水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療72 h后，癥狀改善患者的血清PCT水平明顯低于癥狀無改善者[26]。有學(xué)者通過監(jiān)測血清PCT水平在治療腦膜炎中的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，與入院時(shí)相比，治療72 h和1周后血清PCT水平明顯下降，故認(rèn)為動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清PCT水平變化可以觀察抗生素療效并指導(dǎo)其臨床應(yīng)用[8]。楊曉文等[27]研究表明，在重度顱腦損傷并發(fā)顱內(nèi)感染患者的治療中，PCT監(jiān)測組抗生素療程平均為(12.35±2.45) d，對照組抗生素療程平均為(15.78±2.69) d，PCT監(jiān)測組患者的抗生素療程明顯短于對照組。孫巧松等[28]的研究也證實(shí)，依據(jù)PCT水平變化進(jìn)行抗感染治療，可以縮短抗生素的使用時(shí)間。上述研究結(jié)果提示在臨床工作中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者血清PCT水平可以在一定程度上縮短抗生素的療程，從而可以在不影響療效的前提下縮短抗生素暴露時(shí)間且還可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為若治療前72 h內(nèi)，PCT水平每日較前一日下降30%以上，則認(rèn)為治療有效，可繼續(xù)原治療方案；若PCT水平持續(xù)不下降或下降不明顯則認(rèn)為治療無效，需調(diào)整治療方案；若PCT水平較初始水平下降80%～90%，則建議停用抗生素[29]。這提示，在臨床如果依據(jù)PCT的起始水平以及動(dòng)態(tài)變化來決定抗生素的使用可能取得較好的療效。

2.3評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后 一項(xiàng)微生物研究表明，血清PCT水平越高，血培養(yǎng)陽性所需時(shí)間越短，血培養(yǎng)陽性所需時(shí)間在很大程度上取決于細(xì)菌負(fù)荷量[30]；有研究顯示，血漿內(nèi)毒素水平可以反映細(xì)菌負(fù)荷量，并與血清PCT有很好的相關(guān)性[31]，即PCT水平與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度有很強(qiáng)的相關(guān)性，PCT水平越高提示患者感染越嚴(yán)重。吳先華和汪勇軍[32]關(guān)于血清PCT在開顱術(shù)后顱內(nèi)感染預(yù)后價(jià)值的研究顯示，在發(fā)生術(shù)后顱內(nèi)感染患者中，PCT>10 μg/L患者的死亡率顯著高于PCT<10 μg/L患者。Kim等[21]對26例結(jié)核性腦膜炎、70例細(xì)菌性腦膜炎及49例病毒性腦膜炎患者的血清PCT水平進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清PCT>0.4 μg/L是判斷結(jié)核性腦膜炎預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，且血清PCT水平與格拉斯哥昏迷評分呈負(fù)相關(guān)；在 Park等[33]的研究中，血清PCT>7.26 μg/L是細(xì)菌性腦膜炎患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，血清PCT在評估細(xì)菌性腦膜炎患者病情的嚴(yán)重程度方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，且高水平血清PCT提示患者病情嚴(yán)重或預(yù)后不良。

3 PCT的局限性

PCT不只在感染性疾病中升高，在一些應(yīng)激狀態(tài)(重大外傷、大手術(shù)、燒傷)下PCT也可以在數(shù)天內(nèi)維持0.5～2.0 μg/L的水平，而在某些自身免疫性疾病(腎病綜合征、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等)中，其水平也可在 0.5 μg/L 以上[34]。所以在臨床中，PCT還需與其他指標(biāo)或臨床癥狀及詳細(xì)的體格檢查相結(jié)合才能準(zhǔn)確診斷菌性腦膜炎。此外，關(guān)于PCT的臨床應(yīng)用還需明確以下幾個(gè)問題：①有文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的最強(qiáng)刺激因子[1]，但尚未有文獻(xiàn)明確PCT診斷細(xì)菌性腦膜炎的準(zhǔn)確性與依賴內(nèi)毒素致病的細(xì)菌種群相關(guān)。②選擇采用PCT的絕對水平值還是其變化趨勢幫助臨床醫(yī)師決策尚存在爭議。③目前雖然有關(guān)PCT的研究較多，但由于實(shí)驗(yàn)方法、檢測手段不同以及選擇偏倚的存在，使得PCT診斷感染、指導(dǎo)用藥及預(yù)測預(yù)后的閾值難以界定。

4 小 結(jié)

一個(gè)理想的炎癥標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)師對細(xì)菌感染的早期診斷和治療決策的選擇，并幫助臨床醫(yī)師評估病情程度及預(yù)測預(yù)后，在這些方面，PCT較其他常用炎癥標(biāo)志物更具參考價(jià)值。PCT除可作為細(xì)菌性腦膜炎的早期診斷和治療中一項(xiàng)具有重要參考價(jià)值的輔助手段外，在一定程度上，監(jiān)測PCT還可以減少腰穿次數(shù)，減輕患者痛苦。但同時(shí)也要注意PCT的局限性，隨著人們對PCT研究的不斷深入，相信PCT將在臨床發(fā)揮越來越重要的作用。