建立基于臨床數(shù)據(jù)的兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征預測模型

張靜，何珊，陳潔，殷勇

(上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心 a.呼吸科，b.耳鼻喉科，上海200127)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指以夜間打鼾、憋氣，甚至呼吸暫停為主要臨床特征的疾病。研究顯示，兒童夜間習慣性打鼾的發(fā)生率為7.45%，OSAS的發(fā)病率為1%～4%[1]。中國男童和女童OSAS的發(fā)病率分別為5.8%和3.8%[2]。兒童OSAS診斷的“金標準”是整夜的、有人值守的睡眠中心內(nèi)多導睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)。監(jiān)測過程需要專業(yè)人員值守以及專業(yè)的場地和設(shè)備，監(jiān)測數(shù)據(jù)需要具備專業(yè)資質(zhì)的人員進行分析和報告[3]。目前國內(nèi)能夠按照上述要求開展睡眠監(jiān)測的醫(yī)院非常有限，無法滿足大量臨床病例的監(jiān)測需求。因此，臨床醫(yī)師，尤其是基層兒科醫(yī)師迫切需要找到一種能夠有效利用、易于獲取的臨床資料，并兼具靈敏性、特異性以及無偏倚的診斷方法，用于前瞻性篩查有臨床鼾癥的兒童，并提供適當?shù)脑\療意見。

學者們已經(jīng)在這方面進行了探索并取得一定的研究成果，包括使用經(jīng)過信效度驗證的篩查問卷[4-5]、使用無人值守的便攜式睡眠監(jiān)測[6]等，但對于基層兒科醫(yī)師，這些篩查方式并不足夠可靠或完全適用?；鶎觾嚎漆t(yī)師需要的是利用臨床基本癥狀、體征以及簡單的客觀檢查信息通過組合計算獲取相應分值進行準確預測的臨床決策。本研究希望利用簡單易得的臨床數(shù)據(jù)建立可以在大部分臨床環(huán)境中應用的兒童OSAS預測模型，以期提高基層兒科醫(yī)師的臨床決策能力。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1—12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心睡眠門診和耳鼻喉科門診就診的、以夜間打鼾或呼吸暫停為主訴的136例患兒的臨床資料，其中男81例，女55例。根據(jù)PSG監(jiān)測結(jié)果中阻塞性呼吸暫停低通氣指數(shù)(obstructive apnea-hypopnea index，OAHI)將患兒分為對照組(OAHI<2次/h)和OSAS組(OAHI≥2次/h)，其中對照組94例，OSAS組42例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準號:SCMCIRB-K2016043)。

1.2納入與排除標準 納入標準：①體重正常，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)Z評分[7]為-2～2)；②完成PSG監(jiān)測和鼻咽部側(cè)位片檢查；③年齡1～12歲；④研究開始前家長簽署書面知情同意書。排除標準：①顱面部畸形；②慢性基礎(chǔ)疾病(心臟疾病、早產(chǎn)兒慢性肺部病變、腦癱、神經(jīng)肌肉疾病、糖尿病、糖原累積病等遺傳代謝性疾病、21-三體綜合征等染色體病)；③精神疾??；④既往接受過腺樣體、扁桃體手術(shù)；⑤扁桃體體積明顯不對稱；⑥伴有其他睡眠障礙的疾病。

1.3觀察指標

1.3.1一般情況 性別和年齡取自門診病歷信息。

1.3.2BMI Z評分 行PSG監(jiān)測前，使用標準方法完成體重和身高的測量；體重測量精確至0.1 kg，身高測量精確至0.1 cm；BMI Z評分使用美國賓夕法尼亞兒童醫(yī)院在線評分軟件計算(http://stokes.chop.edu/web.zscore)。

1.3.3體格檢查 由兩位具備臨床經(jīng)驗的五官科醫(yī)師獨立完成。腭扁桃體分為4度：1度，扁桃體不超過腭咽弓；2度，扁桃體超出腭咽弓但小于腭咽弓至懸雍垂連線的50%；3度，扁桃體超出腭咽弓并且大于腭咽弓至懸雍垂連線的50%；4度，扁桃體超過懸雍垂或雙側(cè)扁桃體互相接觸[8]。

由睡眠?？漆t(yī)師在PSG監(jiān)測前完成頸圍測量和Mallampti分級。頸圍測量方法：患者清醒，取站立位，平靜呼吸，兩眼平視前方，使用軟尺緊貼環(huán)甲膜上水平測量周徑，精確至0.1 cm。Mallampti分級是指患者端坐，用力張口伸舌，根據(jù)咽部顯露程度分成4級。Ⅰ級，可見軟腭、咽腭弓和懸雍垂；Ⅱ級可見軟腭、咽腭弓，懸雍垂被舌根部分遮蓋；Ⅲ級，僅見軟腭；Ⅳ級，未見軟腭[9]。

1.3.4睡眠問卷 兒童睡眠問卷(pediatric sleep questionnaire，PSQ)是美國兒科協(xié)會在OSA診療指南中唯一推薦的篩查問卷，其中文版問卷已經(jīng)過信度和效度檢驗，被認為是可以在中文地區(qū)使用的有效的兒童睡眠篩查問卷[10]。PSQ問卷共包含22個問題，包含常見的OSAS癥狀如鼾聲、可見的呼吸暫停、睡眠期呼吸困難、日間嗜睡、多動及注意力不集中等表現(xiàn)。PSQ問卷中有8個以上的條目回答為“是”的，表明PSQ篩查結(jié)果為陽性，提示可能存在OSAS[5]。

1.3.5PSG監(jiān)測方法和相關(guān)參數(shù) PSG監(jiān)測儀為澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)(型號:Grael)。監(jiān)測前2周內(nèi)患兒無呼吸道感染。檢測前24 h禁用安眠藥，禁止飲酒和興奮性飲料。睡眠監(jiān)測室內(nèi)環(huán)境溫度維持在24 ℃，連接腦電圖、眼動圖、肌電圖、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、心電圖、經(jīng)皮脈搏血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation of pulse，SpO2)、鼾聲以及實時數(shù)字視頻等，在1名家屬陪護下，受試者完成導聯(lián)連接后，在21:00～21:30關(guān)燈自然入睡，次日7:00喚醒或自然覺醒。采用美國睡眠學會2017年制訂的操作指南[11]對睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)呼吸事件進行定義和分析。

PSG監(jiān)測相關(guān)參數(shù)：①阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠過程中口鼻氣流停止而胸腹運動持續(xù)存在，持續(xù)至少2個呼吸周期；②低通氣，睡眠中呼吸氣流下降>50%，伴有SpO2下降>0.04和(或)覺醒；③OAHI，總睡眠時間中平均每小時阻塞性呼吸暫停和低通氣次數(shù)；④夜間最低SpO2。

1.3.6鼻咽部側(cè)位片 鼻咽部攝片是使用低劑量X線(0.2 mSv)進行側(cè)位攝片。從獲取的影像中觀察椎體、口腔以及鼻咽部的氣道、鼻咽部、會厭、部分氣管、腺樣體以及扁桃體的結(jié)構(gòu)。腺樣體的大小可用腺樣體-鼻咽部比值(adenoidal-nasopharyngeal ratio，A/N)表示。

1.4OSAS診斷標準 OAHI≥2次/h即可診斷為OSAS[12]。

2 結(jié) 果

2.1兩組研究對象一般情況的比較 OSAS組患兒夜間最低SpO2低于對照組，扁桃體1～2度和PSQ<8項答案“是”的比例低于對照組(P<0.05)；兩組患兒的性別、年齡、BMI Z評分、頸圍、Mallampti不同分級例數(shù)以及A/N比值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2二元Logistic回歸建立兒童OSAS預測模型 將表1中的所有變量采用后向逐步選擇法進行二元Logistic回歸分析。其中A/N、Mallampti分級、性別和扁桃體體積在統(tǒng)計分析過程中被移出方程。最終有5項變量包括夜間最低SpO2、BMI Z評分、PSQ、年齡以及頸圍進入兒童OSA預測模型，見表2。建立的Logistic回歸方程為：X=31.66-0.324×(夜間最低SpO2-連續(xù)性變量)+0.641×(BMI Z評分-連續(xù)性變量)+1.212×(PSQ ≥8項的答案為“是”-兩分類變量)+0.415×(年齡-連續(xù)變量)。以O(shè)AHI≥2次/h為兒童OSAS的診斷標準，ROC曲線下面積為0.82(95%CI0.73～0.90)，提示本模型具有良好的臨床篩查能力，見圖1。模型預測的靈敏度為80.9%，特異度為76.2%。兒童OSAS的發(fā)生率定義為EXP(X)/[1+EXP(X)]×100%。

3 討 論

兒童OSAS的慢性病理生理過程包括間歇性缺氧、二氧化碳潴留或睡眠片段化，最終導致兒童白天注意缺陷、多動、血管內(nèi)皮功能損害、代謝綜合征、情緒障礙、顱頜面發(fā)育異常、認知功能受損等多系統(tǒng)功能損害[13-17]。由于OSAS具有慢性、持續(xù)性、多系統(tǒng)損害的特點而日益受到家長和兒科醫(yī)師的重視。

表1 兩組研究對象一般資料的比較

BMI：體質(zhì)指數(shù)；SpO2：脈搏血氧飽和度；PSQ：兒童睡眠問卷；A/N：腺樣體/鼻咽部比值；a為χ2值，b為Z值，余為t值

表2 二元Logistic回歸模型預測兒童OSAS

OSAS：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；SpO2：脈搏血氧飽和度；BMI：體質(zhì)指數(shù)；PSQ：兒童睡眠問卷

OSAS：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；ROC：受試者工作特征曲線

圖1 兒童OSAS預測模型的ROC曲線

絕大部分兒童OSAS是由腺樣體或扁桃體肥大導致氣道阻塞造成的，因此腺樣體扁桃體切除術(shù)是治療兒童OSAS的一線方案[18]。在臨床工作中積極識別OSAS，并給予適時的治療是逆轉(zhuǎn)各系統(tǒng)損害的關(guān)鍵[19]。

傳統(tǒng)診斷兒童OSAS的方法包括詢問臨床癥狀、完善體格檢查、鼻咽部側(cè)位X線檢查以及PSG監(jiān)測。在這些診斷方法中，單獨的臨床癥狀、體格檢查或鼻咽部攝片對于OSAS的診斷存在極大的局限性。睡眠中心內(nèi)PSG監(jiān)測雖然是診斷兒童OSAS的“金標準”，但由于需要專業(yè)的場地設(shè)備，且檢查費用昂貴，專職人員夜間值守和監(jiān)測效率低下，導致在中國很多地區(qū)包括發(fā)達地區(qū)的基層醫(yī)院都無法實現(xiàn)。幫助基層兒科醫(yī)師利用簡便易得的臨床資料判斷分析兒童OSAS的發(fā)生率，為家長提供有效的診治意見是本項研究的目的。

近年來研究者們嘗試采用睡眠中心內(nèi)PSG監(jiān)測以外的，更為便捷的方法預測兒童OSAS或相關(guān)并發(fā)癥。Lai等[20]通過收集OSAS兒童的臨床數(shù)據(jù)包括BMI Z評分、扁桃體體積、舌體位置、鼾聲視覺量表、鼻腔阻塞以及張口呼吸情況建立預測模型，即兒童呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)=0.108+0.103×鼾聲視覺量表+0.894×鼻腔阻塞+0.207×BMI Z評分。預測AHI≥5或AHI≥10的靈敏度分別為75.6%和84.6%，特異度分別為61.7%和56.5%。該項研究側(cè)重于篩查中重度OSAS，但靈敏度和特異度并不理想，可能與納入變量中缺乏夜間監(jiān)測的客觀數(shù)據(jù)有關(guān)。Certal等[21]通過收集臨床懷疑OSAS兒童的年齡、體重、身高、BMI、PSQ評分、扁桃體體積以及氧減指數(shù)進行回歸分析并建立模型。模型公式定義為：X=-3.383+0.295×(氧減指數(shù))+1.633×(PSQ問卷中8條以上答案為“是”)+1.909×(扁桃體3度或4度增大)。預測兒童OSAS(AHI≥1)的靈敏度和特異度分別為88%和86%。但該研究未使用OSAS金標準進行模型構(gòu)建，可能會造成研究結(jié)果的偏倚。目前國內(nèi)基層兒科不具備分析夜間氧減指數(shù)的設(shè)備和能力，因此該模型的應用也受到限制。Crespo等[22]通過監(jiān)測整夜的SpO2并自動分析計算得到的夜間平均每小時出現(xiàn)SpO2下降≥3%的次數(shù)，對具有OSAS高危因素的兒童進行有效篩查，今后可能成為替代PSG的更簡單的篩查方法。但該項技術(shù)仍然存在SpO2數(shù)據(jù)采樣參數(shù)和自動分析參數(shù)設(shè)置方面的局限，仍需要進一步驗證后才能真正用于臨床。另有研究者嘗試通過檢測晨尿中某些蛋白質(zhì)或小分子物質(zhì)對兒童OSAS進行臨床篩查，目前仍處于研究階段[23]。所有上述研究均未進行多中心或項目以外的進一步評估和驗證。

與既往研究相比，本項研究利用基層兒科醫(yī)療機構(gòu)易于獲得的臨床信息和夜間最低SpO2數(shù)據(jù)構(gòu)建OSAS篩查模型，同時在模型構(gòu)建過程中應用OSAS診斷的“金標準”PSG進行OSAS的診斷，該模型便于在基層應用，在篩查結(jié)果方面也具有科學性。將本項研究統(tǒng)計獲得的計算公式置入電腦或制作成電子化計算表格植入智能手機的APP端，也便于基層醫(yī)師的臨床使用和傳播。本模型ROC曲線下面積為0.82時，預測的靈敏度為80.9%，特異度為76.2%，均優(yōu)于上述同類篩查模型[20]。根據(jù)篩查模型計算獲得的OSAS發(fā)生率可將臨床病例分為3類。1類是風險概率評分<10%，可以提供給家長的診療意見是“根據(jù)臨床癥狀、體格檢查以及夜間最低SpO2檢查結(jié)果，基本可以排除OSAS診斷”；2類是風險概率為10%～50%，可以告知患兒家長“他可能存在OSAS，但根據(jù)目前的臨床信息還不足以確診，需要進一步至兒童睡眠中心完善PSG監(jiān)測并定期隨訪”；3類風險概率評分>50%，需要提醒患兒家長“患兒很有可能患有OSAS，需要至耳鼻喉科或睡眠專科門診接受進一步的治療(可能是扁桃體腺樣體切除術(shù)或藥物抗炎治療)”。根據(jù)篩查模型計算兒童OSAS的發(fā)生率，給予相應的臨床診療指導，幫助基層兒科醫(yī)師進行有效的OSAS篩查。

本研究也存在著局限性：①研究數(shù)據(jù)來自單中心的病例樣本，在下一步的研究中將聯(lián)合其他兒童睡眠中心進行多中心的研究和驗證。②本研究對象的年齡跨度較大，后續(xù)研究將增加病例數(shù)，并針對不同年齡段進行研究以優(yōu)化和改進現(xiàn)有模型。③夜間SpO2監(jiān)測在部分基層醫(yī)院尚不能開展，但目前有成品化且價格適中的腕表式設(shè)備可用，但不同腕表設(shè)備間可能會存在差異，需要在臨床應用前進行設(shè)備參數(shù)的嚴格選擇。

綜上所述，基層兒科醫(yī)師可通過采集患者的年齡、頸圍、BMI Z評分、PSQ問卷和夜間最低SpO2，結(jié)合本研究獲得的兒童OSAS臨床預測模型，對有夜間鼾癥的兒童進行篩查，以提高基層兒科醫(yī)師對兒童OSAS的篩查能力。