老年糖尿病患者低血糖與認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

馬媛媛，陳玲，焦宜珺，何繼瑞

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院老年病科，蘭州730000)

近年來，我國人口老齡化趨勢愈加明顯，據(jù)《2016年國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》可知，我國≥60歲的老年人已達(dá)2.3億，老年疾病、健康老化等將成為重要的社會(huì)問題和醫(yī)學(xué)問題，而健康老化的決定性因素之一是維持認(rèn)知功能和預(yù)防認(rèn)知衰退[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年人同時(shí)患有糖尿病與認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)象非常普遍，我國老年人群中輕度認(rèn)知功能障礙的患病率為20.8%，而認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在老年糖尿病患者中可增加1.5～2.5倍，癡呆的發(fā)病率高達(dá)80%[2-4]。老年糖尿病患者是低血糖的高發(fā)群體，低血糖與認(rèn)知功能受損及受損后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)的研究是近年來的研究重點(diǎn)?，F(xiàn)就老年糖尿病患者低血糖與認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展予以綜述。

1 老年糖尿病與低血糖

老年糖尿病患者低血糖的實(shí)際發(fā)生率低于預(yù)計(jì)值，這是由于患者主要表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀而不是自主神經(jīng)癥狀，因此極易發(fā)生誤診和漏診[5]。一項(xiàng)對3 810 例患者的前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增加低血糖的發(fā)病率隨之增加，>75歲患者的低血糖發(fā)病率為12.8%，<60歲患者的低血糖發(fā)病率為9.0%[6]。

低血糖的發(fā)作可表現(xiàn)為有癥狀性的，如心慌、手抖、出汗等交感神經(jīng)興奮癥狀；也可以表現(xiàn)為無癥狀性的，即血糖已低于2.8 mm/L，但患者無感知，也未表現(xiàn)出明顯的低血糖癥狀，這種情況在老年人群中尤為常見。有研究表明，低血糖的發(fā)作與大血管及微血管的并發(fā)癥、跌倒或骨折等不良事件的發(fā)生有關(guān)，并且臨床上輕微或嚴(yán)重的癥狀性低血糖會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生心血管事件、全因住院以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此需要更多地關(guān)注糖尿病患者低血糖的發(fā)病情況[7]。同時(shí)，有許多學(xué)者提出，低血糖的發(fā)生除造成上述風(fēng)險(xiǎn)外，也可使認(rèn)知不良的風(fēng)險(xiǎn)增加[8-10]

2 認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知是指人們通過思維、經(jīng)驗(yàn)和感官獲得知識和理解的心理活動(dòng)或過程，包括感知、注意力、學(xué)習(xí)、記憶、思維和語言等。認(rèn)知功能障礙是指高級智力加工過程中出現(xiàn)的異常，包括學(xué)習(xí)、記憶和批判性思維，它可以導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶出現(xiàn)嚴(yán)重障礙以及其他病理過程，如失語癥、失認(rèn)癥或不當(dāng)行為等。隨著人口老齡化的加劇，老年人認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率逐年升高。研究顯示，輕度認(rèn)知功能障礙是正常與癡呆之間的過渡階段，一旦病情發(fā)展為癡呆將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。因此，識別潛在危險(xiǎn)因素、干預(yù)并延緩老年糖尿病患者認(rèn)知功能的減退具有重要的臨床意義。

3 低血糖與認(rèn)知功能之間的聯(lián)系

3.1低血糖對認(rèn)知功能障礙的影響 目前，關(guān)于老年糖尿病患者低血糖與認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性仍存在許多爭議。有學(xué)者對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，低血糖可降低患者的一般認(rèn)知功能并使患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加44%～110%[8-9]。陳媛媛等[10]用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)連續(xù)3 d對211例老年糖尿病患者的血糖波動(dòng)情況進(jìn)行監(jiān)測，并用簡易精神狀態(tài)量表對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖是導(dǎo)致老年糖尿病患者認(rèn)知功能受損的主要因素，低血糖持續(xù)發(fā)作的時(shí)間越長，對患者認(rèn)知功能的損害越大。Strachan等[4]研究表明，老年糖尿病患者大腦易受低血糖反復(fù)發(fā)作的影響，認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)因子(如炎癥介質(zhì)、流變因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸)失調(diào)，并認(rèn)為患者認(rèn)知功能的改變應(yīng)是所有誘發(fā)或增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的新型抗糖尿病藥物隨機(jī)試驗(yàn)的臨床終點(diǎn)。

然而，上述研究結(jié)果與控制糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)的臨床試驗(yàn)結(jié)果形成了鮮明對比，后者結(jié)果表明強(qiáng)化血糖控制組較標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組低血糖的發(fā)病率增加，而認(rèn)知功能下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。同時(shí)，有學(xué)者對反復(fù)發(fā)作重度低血糖的糖尿病患者進(jìn)行認(rèn)知表現(xiàn)的研究，采用反方差法對7項(xiàng)符合條件的研究進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析，結(jié)果顯示反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖的成人糖尿病患者記憶能力明顯下降，處理速度降低，但在一般智力、執(zhí)行功能、精神運(yùn)動(dòng)效率等認(rèn)知領(lǐng)域與未發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。一項(xiàng)研究納入了302例年齡≥70 歲的糖尿病患者，對老年糖尿病患者嚴(yán)重低血糖與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系進(jìn)行探討，沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)可以證明低血糖會(huì)導(dǎo)致老年糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙[14]。綜上所述，低血糖的發(fā)生并沒有對老年糖尿病患者造成持續(xù)不良神經(jīng)效應(yīng)。

3.2認(rèn)知功能障礙對低血糖的影響 在老年糖尿病患者中，認(rèn)知功能障礙與低血糖之間可能存在雙向關(guān)系，因?yàn)檎J(rèn)知功能障礙對老年糖尿病患者日常生活的影響較大，他們在識別、治療低血糖和自我用藥等各方面存在困難，從而形成低血糖發(fā)作次數(shù)更頻繁、認(rèn)知衰退更嚴(yán)重的惡性循環(huán)[15]。Mattishent和Loke[16]經(jīng)Meta分析表明，老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙與低血糖之間存在雙向關(guān)系，所以對于易受認(rèn)知功能衰退影響的老年糖尿病患者，醫(yī)師應(yīng)有針對性的設(shè)計(jì)降糖方案并監(jiān)測降糖治療效果。一項(xiàng)對16 667例老年糖尿病患者進(jìn)行的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，曾發(fā)生過1次嚴(yán)重低血糖的老年糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了26%，發(fā)生過2次的風(fēng)險(xiǎn)增加了80%，發(fā)生過3次或更多次的風(fēng)險(xiǎn)增加了94%[17]。在糖尿病治療和血管保護(hù)行動(dòng)：培哚普利吲達(dá)帕胺片和格列齊特緩釋片對照評估研究中，重癥認(rèn)知功能障礙患者(簡易精神狀態(tài)量表評分<24/30)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是認(rèn)知功能正常糖尿病患者的2倍[18]。一項(xiàng)納入2 956例年齡≥55歲糖尿病患者的前瞻性研究表明，在基線和20個(gè)月時(shí)對患者進(jìn)行認(rèn)知測試，包括數(shù)字符號替代測驗(yàn)、聽覺言語學(xué)習(xí)測驗(yàn)、斯特羅普測驗(yàn)和最小心理狀態(tài)測驗(yàn)等，經(jīng)過3.25年隨訪后結(jié)果表明，基線認(rèn)知功能較低的人群繼發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更大[19]。因此認(rèn)為，一旦老年糖尿病患者的認(rèn)知能力開始下降，其低血糖的發(fā)作會(huì)變得更加頻繁和嚴(yán)重，低血糖與認(rèn)知功能障礙之間形成惡性循環(huán)，呈螺旋下降趨勢。臨床醫(yī)師在評估和指導(dǎo)患者進(jìn)行安全的糖尿病自我管理時(shí)應(yīng)考慮患者認(rèn)知功能的情況，而不能只局限于控制血糖。

綜上，對于老年糖尿病患者低血糖與認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性尚無統(tǒng)一說法，老年糖尿病患者因病情復(fù)雜、病種較多，所以相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較高，而且每種并發(fā)癥都可能對患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，所以很難建立低血糖與認(rèn)知功能障礙之間的因果關(guān)系。但早期預(yù)防低血糖和篩查及監(jiān)測患者的認(rèn)知功能仍是有價(jià)值的，應(yīng)作為老年糖尿病患者日常護(hù)理的重要內(nèi)容。

4 低血糖影響老年人認(rèn)知功能的可能機(jī)制

雖然在某些條件下大腦可以利用其他底物獲得能量(乳酸、丙酮酸、酮體等)，但葡萄糖仍是神經(jīng)元的主要能量來源，腦組織在正常生理狀態(tài)下的呼吸商接近1，其等同于糖類呼吸商，從而表明糖類是大腦氧化代謝的主要底物[20]。盡管低血糖發(fā)作后機(jī)體會(huì)迅速分泌各種升血糖激素(胰高血糖素、腎上腺素等)使血糖恢復(fù)正常，但患者的認(rèn)知功能在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)仍會(huì)受到損害，因此持續(xù)向大腦供應(yīng)葡萄糖對于維持患者準(zhǔn)確的認(rèn)知功能至關(guān)重要。低血糖短暫發(fā)作可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能發(fā)生可逆性損害，然而，持續(xù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生永久性、不可逆的損傷[21]。目前還沒有明確的證據(jù)證明低血糖可引起腦缺血，但它可以造成局部神經(jīng)糖耐量減少和短暫的局灶性神經(jīng)體征。低血糖還可促進(jìn)炎癥標(biāo)志物形成，增加血小板聚集，促進(jìn)纖維蛋白原形成，并可導(dǎo)致微血管事件的發(fā)生，加速對腦血管的損害，造成腦萎縮和認(rèn)知障礙[22]。嚴(yán)重低血糖還可影響血腦屏障的完整性，并損害大腦學(xué)習(xí)和記憶關(guān)鍵區(qū)域的受體[23]。在衰老的大腦中，低血糖會(huì)加重潛在的病理?xiàng)l件，根據(jù)大腦整體的健康狀況引發(fā)新的退行性改變，造成認(rèn)知障礙。對發(fā)生致命性低血糖的個(gè)體進(jìn)行的動(dòng)物研究和尸檢研究表明，低血糖會(huì)導(dǎo)致大腦皮質(zhì)、額葉和海馬等區(qū)域發(fā)生永久性結(jié)構(gòu)和功能的損傷[24-25]。

有研究表明，低血糖患者發(fā)生腦損傷的病理生理機(jī)制有：線粒體功能受損、產(chǎn)生神經(jīng)元損傷級聯(lián)反應(yīng)、釋放興奮性氨基酸(特別是天冬氨酸釋放到腦組織的細(xì)胞外間隙)以及激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等[26]。Jahagirdar等[27]給40只成年雄性大鼠腹腔內(nèi)注射胰島素誘導(dǎo)低血糖反復(fù)發(fā)生并測量大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)介導(dǎo)的定勢轉(zhuǎn)移能力，研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)發(fā)生低血糖的大鼠定勢轉(zhuǎn)換能力明顯受損，且內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的糖酵解能力被抑制。據(jù)報(bào)道，中老年糖尿病患者的海馬體積較正常人明顯減少，而海馬對低血糖的急性代謝變化非常敏感，低血糖的發(fā)作會(huì)損害大腦的海馬區(qū)域，進(jìn)而造成認(rèn)知功能障礙[28]。綜上，盡管低血糖造成患者認(rèn)知障礙的許多機(jī)制已經(jīng)被確定，但具體機(jī)制仍不明確，仍需進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)為糖尿病認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)志物和危險(xiǎn)因素的研究提供更多證據(jù)。

5 對老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的干預(yù)措施

近年來老年糖尿病患者因低血糖發(fā)作而緊急入院的人數(shù)急劇上升[29-30]。因此，在老年糖尿病的臨床治療中，必須強(qiáng)調(diào)對患者進(jìn)行個(gè)體化管理，避免過度治療，重新設(shè)定血糖控制目標(biāo)，盡量避免發(fā)生低血糖和嚴(yán)重后果。Seaquist等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對患者采取糖尿病健康教育、飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)治療、合理藥物調(diào)整、血糖監(jiān)測及臨床醫(yī)師評估等措施能夠有效降低糖尿病患者發(fā)生醫(yī)源性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continous glucose monitoring system，CGMS)通過監(jiān)測細(xì)胞間液的葡萄糖水平進(jìn)而監(jiān)測血糖水平，研究表明，CGMS監(jiān)測出的許多低血糖發(fā)作本質(zhì)上是無癥狀性或夜間發(fā)作，因此在老年糖尿病患者中，早期發(fā)現(xiàn)低血糖尤其是夜間及無癥狀性低血糖，對預(yù)防低血糖的發(fā)生非常重要[32]。一項(xiàng)研究對51例糖尿病患者的CGMS和葡萄糖乳酸分析儀的測量值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)設(shè)定的低血糖預(yù)警值為4.4 mmoL/L時(shí)，可為95%的患者在10 min內(nèi)提供生化低血糖警告，為91%的患者在達(dá)到認(rèn)知障礙閾值前發(fā)出警告，這有助于預(yù)防患者發(fā)生低血糖，并防止與極低血糖水平相關(guān)的神經(jīng)低血糖癥；另一方面，應(yīng)用CGMS可以準(zhǔn)確地反映各時(shí)段患者血糖水平的波動(dòng)，使臨床醫(yī)師能夠更加有效地對治療方案進(jìn)行調(diào)整，更好地控制患者血糖[33]。

有研究指出，>65歲的老年糖尿病患者若葡萄糖變異性較大或平均血糖水平較低，則發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更大，所以需要利用糖化血紅蛋白、CGMS等預(yù)測因子對老年糖尿病患者的血糖控制進(jìn)行綜合評估，從而預(yù)防老年糖尿病患者低血糖的發(fā)生[34]。據(jù)報(bào)道，二肽酰基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑可以防止葡萄糖變異并補(bǔ)充二甲雙胍或胰島素，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低[35]。所以對于老年糖尿病患者，使用DPP-4抑制劑可以降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另有學(xué)者通過使用胰島素誘導(dǎo)40只成年雄性大鼠建立反復(fù)低血糖模型，并在低血糖發(fā)生后給予大鼠注射氯化鋰，然后評價(jià)大鼠認(rèn)知功能的喪失情況并進(jìn)一步探討認(rèn)知功能損害的機(jī)制，研究得出，氯化鋰可減輕低血糖對大鼠認(rèn)知功能的損害，其機(jī)制與Wnt信號上調(diào)和炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)[36]。因此，激活Wnt信號通路和抑制炎癥反應(yīng)是預(yù)防低血糖造成神經(jīng)損傷的重要治療方法。雖然目前還沒有證據(jù)表明降糖藥能夠提高糖尿病患者的認(rèn)知能力，但仍然有必要使用低血糖發(fā)生率較低的藥物來預(yù)防不良認(rèn)知結(jié)果的發(fā)生[22]。

另一方面，因?yàn)榈脱堑陌l(fā)作與認(rèn)知功能障礙之間存在雙向因果關(guān)系，所以除了使用CGMS及口服相關(guān)藥物等預(yù)防低血糖發(fā)生外，應(yīng)對患者進(jìn)行認(rèn)知教育、早期監(jiān)測認(rèn)知功能和進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練。有學(xué)者提出介于正常和癡呆之間的輕度認(rèn)知障礙階段是干預(yù)治療的重要切入點(diǎn)，其中認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練至關(guān)重要[17]。認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以通過記憶、分類、想象、計(jì)算及注意力等各個(gè)方面的訓(xùn)練來刺激大腦的認(rèn)知功能區(qū)，增強(qiáng)額葉、頂葉區(qū)域的功能，有效防止大腦的老化與萎縮以提高患者的認(rèn)知功能和改善患者的生活質(zhì)量[37]。因此，在日常生活中應(yīng)注重老年糖尿病患者的認(rèn)知訓(xùn)練，對患者進(jìn)行認(rèn)知教育、提高自我管理能力、加強(qiáng)對糖尿病并發(fā)癥及低血糖的重視，同時(shí)督促患者參加體操、慢跑等有氧運(yùn)動(dòng)來增強(qiáng)體質(zhì)，關(guān)注患者的心理情感，鼓勵(lì)患者參加群體活動(dòng)，避免寡居，從多個(gè)方面提高患者的認(rèn)知能力，降低癡呆發(fā)生率。

6 小 結(jié)

目前，臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)是，一方面要根據(jù)國家目標(biāo)嚴(yán)格控制患者血糖，另一方面要?jiǎng)?wù)實(shí)，避免診療過程中發(fā)生藥物的不良反應(yīng)，特別是低血糖。為了在血糖控制和低血糖風(fēng)險(xiǎn)之間取得適當(dāng)?shù)钠胶?，必須仔?xì)評估患者血糖控制不良和功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。老年糖尿病患者因其特殊性，低血糖尤其是無癥狀性低血糖的發(fā)生率較高，雖然低血糖與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性尚待進(jìn)一步證實(shí)，但目前多數(shù)研究仍認(rèn)為低血糖與不良的認(rèn)知功能密切相關(guān)，低血糖反復(fù)發(fā)生可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能受損，認(rèn)知功能的惡化會(huì)進(jìn)一步加劇低血糖的發(fā)生，形成惡性循環(huán)。因此，早期進(jìn)行低血糖的篩查至關(guān)重要，從預(yù)防入手，可有效降低老年癡呆的患病率或延緩其病程。

應(yīng)用CGMS可早期檢出低血糖，是預(yù)防認(rèn)知功能障礙的重要措施。對于血糖控制欠佳、需要胰島素治療的患者，加入DPP-4抑制劑可顯著改善日間血糖控制、減少24 h血糖波動(dòng)及低血糖現(xiàn)象。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氯化鋰可減輕低血糖所致的大鼠認(rèn)知功能損害[36]。同時(shí)，也要重視認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練的重要性，如加強(qiáng)對糖尿病患者的認(rèn)知教育，提高患者對低血糖的重視。糖尿病是一種需要復(fù)雜的自我保健能力的疾病，其主要決定因素是認(rèn)知功能，因此，對老年糖尿病患者進(jìn)行早期認(rèn)知功能的篩查是必需且必要的。未來尚需進(jìn)一步研究老年糖尿病患者低血糖對認(rèn)知功能影響及其相互作用的機(jī)制，以獲得更適用于臨床的預(yù)防及治療措施。