急性缺血性腦卒中氧治療的研究進(jìn)展

李知靜，金香蘭

(中國醫(yī)科大學(xué)202醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110000)

正常成人腦組織耗氧量占全身耗氧量的20%～30%，腦組織的能量來源主要為糖的有氧代謝，幾乎無能量儲備，因此對缺血、缺氧損害十分敏感。急性缺血性腦卒中是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死，繼而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征[1]。腦卒中發(fā)生后，局部腦組織短時間內(nèi)喪失了血液供應(yīng)，血氧水平快速降低，后續(xù)的病理生理反應(yīng)所致核心梗死區(qū)域發(fā)生嚴(yán)重的缺血缺氧，但其周圍存在保留了細(xì)胞代謝的缺血半暗帶。腦卒中的預(yù)后依賴于梗死灶的大小及再灌注后挽救的缺血半暗帶細(xì)胞數(shù)[2]。增加血氧水平、降低缺血組織的代謝率以及減輕再灌注的氧化應(yīng)激損傷是拯救缺血半暗帶的緊急措施。在代謝重建、結(jié)構(gòu)重建、功能重建三個神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)階段中，代謝重建尤為重要，由于腦代謝主要依靠葡萄糖氧化的有氧代謝，所以充分的氧和能量供給十分重要，因而所有治療均應(yīng)圍繞如何提高供能供氧，使神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行有效代謝開展[3]。腦卒中后及時給予患者氧治療(不同壓力及氧濃度)，使得血液中氧含量增加、氧分壓增至正常值及以上，這在一定程度上可能會改善局部缺血缺氧組織的氧行為，支持細(xì)胞功能、改善代謝能力及器官功能缺損。臨床上常用的供氧方法分為常壓下供氧及高壓下供氧兩種，其中常壓下供氧是患者在100 kPa大氣壓的環(huán)境中使用不同的方法(鼻導(dǎo)管、面罩、靜脈給氧等)吸氧，而高壓下吸氧則要求在超過100 kPa大氣壓的高壓氧艙內(nèi)吸純氧或混合氧[4]?，F(xiàn)通過總結(jié)近年來國內(nèi)外各類氧治療的相關(guān)文獻(xiàn)，以闡述氧治療的近期研究進(jìn)展，為缺血性腦卒中的治療提供新思路。

1 腦卒中后缺氧

血液通過兩種方式攜帶氧，一種是與血紅蛋白結(jié)合的“結(jié)合氧”，其含量為每100毫升血液含18.2 mL氧；另一種是“物理溶解氧”，常壓下吸入空氣時每100毫升血液中僅溶解0.3 mL氧，這一比例僅在所有血紅蛋白攜氧飽和后，氣壓升高時增加[5]。因此，常壓情況下血液主要以結(jié)合氧的方式攜帶輸送氧。一般情況下缺氧分為組織缺氧和血液缺氧(即低氧血癥)，組織缺氧定義為血氧濃度和組織灌注量不足，而低氧血癥是指吸入空氣進(jìn)入血液的過程中氧的濃度不足。目前臨床上常通過脈搏血氧儀以無創(chuàng)的方式測量患者的血氧飽和度(oxygen saturation，SO2)，從而判斷患者是否缺氧。正常成人的動脈血氧分壓為11.0～14.4 kPa，SO2為0.95～0.98[6]。

腦卒中后缺氧的原因大致分為兩類：①腦卒中相關(guān)并發(fā)癥，如過度通氣、肺部感染、肺栓塞等。既往有心肺疾病的腦卒中患者更易發(fā)生缺氧，可給予此類患者氧治療。②腦卒中本身病變所致，如中樞性呼吸調(diào)節(jié)障礙、睡眠-呼吸暫停及患側(cè)呼吸肌癱瘓[7]。出現(xiàn)中樞性呼吸功能障礙者一般病情較為嚴(yán)重，預(yù)后差，缺氧表現(xiàn)明顯，需采用氣管插管、呼吸機輔助呼吸等方式補充氧氣治療。研究發(fā)現(xiàn)，輕型腦卒中發(fā)生后，患者可能會出現(xiàn)輕微缺氧的情況，且夜間較白天更易發(fā)生[8]。

Sulter等[8]用指脈氧持續(xù)監(jiān)測49例發(fā)病24 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者48 h，當(dāng)患者SO2<0.96超過5 min時予以吸氧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有30例患者需要吸氧，其中28例吸氧5 L/min后SO2恢復(fù)正常，2例則需更高的吸氧濃度才能恢復(fù)到正常水平。在此基礎(chǔ)上，Roffe 等[7]持續(xù)監(jiān)測了100例急性缺血性腦卒中患者(排除必須吸氧的指征)的SO2水平，并與健康社區(qū)居民進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)腦卒中組白天醒時和夜間SO2均較健康對照組低0.01，組內(nèi)夜間較白天低0.01[白天：(0.945±0.017)比(0.958±0.017)；夜間：(0.935±0.019)比(0.943±0.019)]。

2 常規(guī)低流量吸氧治療

常規(guī)低流量吸氧治療是指在常壓狀態(tài)下，即1個絕對大氣壓(atmospheres absolute，ATA)(1 ATA=100 kPa)下，通過鼻導(dǎo)管或面罩給氧，給氧流量一般為2～3 L/min，不超過5 L/min，根據(jù)吸入氧濃度(%)=21+4×氧流量計算，吸入的氧濃度多為29%～41%?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2010》[9]指出：①合并低氧血癥者(血SO2<0.92或血氣分析提示缺氧)應(yīng)予以吸氧治療，氣道功能嚴(yán)重障礙者應(yīng)予以氣道支持(氣管插管或切開)及輔助呼吸治療。②無低氧血癥者不需常規(guī)吸氧治療。隨后《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2014版[10]及2018版[11]均提出，腦卒中患者僅在必要時吸氧，維持SO2>0.94。2012年英國皇家醫(yī)師學(xué)會指南[12]建議，當(dāng)腦卒中患者SO2<0.95時應(yīng)予以低流量吸氧治療(非禁忌證時)，當(dāng)SO2>0.95時則不推薦。2013年美國心臟協(xié)會/美國腦卒中協(xié)會指南[13]建議，在院前急救時予以疑似腦卒中及腦卒中患者補充氧氣治療，保持SO2在0.94之上，并持續(xù)監(jiān)測SO2以防低氧。

R?nning和Guldvog[14]的隨機對照研究將550例發(fā)病24 h內(nèi)的急性腦卒中患者隨機分為氧治療組(鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min×24 h)和空氣對照組，比較1年后兩組患者的生存率、神經(jīng)功能缺損評分及 7個月后Barthel指數(shù)。結(jié)果顯示，無差別予以腦卒中患者低流量吸氧并不能提高患者的生存率，亞組分析提示：輕-中度腦卒中(神經(jīng)功能缺損評分≥40分)氧治療組較空氣對照組預(yù)后差，無缺氧表現(xiàn)的重度腦卒中(神經(jīng)功能缺損評分<40分)氧治療組較空氣對照組預(yù)后稍好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分析其原因可能為輕-中度腦卒中患者予以氧治療后因早期限制了患者的活動，增加了臥床時間，從而增加了感染風(fēng)險，導(dǎo)致預(yù)后較差。Ali等[15]采用問卷調(diào)查的方式進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，氧治療組和對照組在腦卒中后6個月時的預(yù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在糾正年齡、性別等基線不平衡后，氧治療組較對照組神經(jīng)功能缺損輕度改善。但此研究并未排除腦卒中6個月時患者個體康復(fù)鍛煉因素對整體預(yù)后的影響，且問卷調(diào)查形式對研究結(jié)果的影響也未可知。一項多中心、單盲隨機對照研究共納入8 003例急性缺血性腦卒中患者，并隨機分為持續(xù)吸氧組(72 h)、夜間吸氧組(21：00～7：00，連續(xù)3晚)及對照組(僅必要時吸氧)。與對照組相比，連續(xù)吸氧組和夜間吸氧組雖然患者SO2提高，但3個月死亡率和致殘率并未降低，連續(xù)吸氧與夜間吸氧并未改善3個月預(yù)后[16]。研究表明，予以無缺氧指征的急性缺血性腦卒中患者預(yù)防性低流量吸氧治療，雖然1周時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分輕度改善，但3個和6個月的死亡率和致殘率并未降低[16]。

基于上述國內(nèi)外指南及3個較大樣本量的隨機對照研究可知，急性缺血性腦卒中患者的SO2應(yīng)維持>0.94，并不建議予以無缺氧指征的腦卒中患者預(yù)防性常規(guī)低流量吸氧治療，尤其是輕型腦卒中患者。

3 常壓高氧治療

常壓高氧(normobaric oxygen，常壓高氧)療法是指在1個ATA及特殊裝置的輔助下使吸入氧的濃度大于41%，最高可達(dá)100%。常壓高氧可以增加血液中的物理溶解氧，依據(jù)Bunsen溶解度系數(shù)，常壓高氧可將主動脈的動脈氧分壓從84.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)增加到345 mmHg。以45 L/min的速度吸入100%氧氣可以將100 mL血液中的物理溶解氧從0.3 mL提高至2 mL[17]。Weaver和Liu[18]認(rèn)為，在快速透過血腦屏障發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用方面，常壓高氧優(yōu)于其他藥物。過高或過低的組織氧水平均可能會增加活性氧類的生成及氧化應(yīng)激，但短期常壓高氧并不增加活性氧類和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，其受益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。Liang等[19]認(rèn)為，常壓高氧可以通過聯(lián)合其他藥物(米諾環(huán)素、依達(dá)拉奉、褪黑激素、西洛他唑、酒精、半氟化烷烴含乳液等)協(xié)作提高神經(jīng)保護(hù)作用，但并未提供具體的實驗證據(jù)。

Yuan等[20]將大鼠大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)90 min，再灌注22.5 h后制作成標(biāo)本，缺血30 min后即開始常壓高氧治療，3組分別持續(xù)2、4、8 h，最終比較標(biāo)本的梗死灶面積、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示，治療周期為8 h的常壓高氧療法呈現(xiàn)出最佳的神經(jīng)保護(hù)作用，表現(xiàn)為梗死灶面積縮小、氧化應(yīng)激降低(8-羥基脫氧鳥苷、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶及催化亞基GP91PHOX的產(chǎn)生減少)，細(xì)胞凋亡減少(皮質(zhì)缺血半暗帶區(qū)DNA片段產(chǎn)生減少、胱天蛋白酶3活性降低)。以上研究表明，8 h 常壓高氧療法的療效較短期明顯，其可為腦卒中后血管快速開通的圍手術(shù)期神經(jīng)保護(hù)治療提供新的思路和方法。

一項Meta分析納入了4項常壓高氧療法治療腦卒中的小樣本臨床隨機對照研究，常壓高氧組吸入100%氧氣8～12 h，分別觀察4、12、24 h和1周、3個月或6個月時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分、改良Rankin量表評分、Barthel指數(shù)及彌散加權(quán)成像梗死灶體積與再灌注率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除來自印度的隨機對照研究常壓高氧組的24 h、1周及3個月的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分、改良Rankin量表評分未見改善，其余隨機對照研究中的常壓高氧組均較對照組在再灌注率方面有顯著改善，進(jìn)一步證實了常壓高氧在腦卒中急性期治療中的作用[21]。

以上研究表明，常壓高氧在腦卒中后的早期、長期應(yīng)用療效明顯，但其確切的治療時間窗和治療周期仍需要精心設(shè)計以及多中心、大樣本隨機對照研究證實。

4 高壓氧治療

高壓氧療法是指在>1個ATA下吸入100%氧的治療方式，須在高壓氧艙中進(jìn)行。相較急性缺血性腦卒中，高壓氧更適用于急性腦外傷。在一項比較常壓高氧(1個 ATA)和高壓氧(2.5個 ATA)氧彌散效果的離體動物實驗中，用氧糖分離的離體大鼠腦組織模擬人體缺血腦組織，經(jīng)處理后分別予以常壓高氧或高壓氧治療3 h，比較兩組腦組織切片中乳酸脫氫酶(代表腦損傷)的水平發(fā)現(xiàn)，高壓氧較常壓高氧可明顯減少模型大鼠的細(xì)胞損傷[22]。該研究表明，要積極發(fā)揮腦組織氧化的作用可能需要高于1 ATA的氧分壓。結(jié)合既往研究，高壓氧治療疾病的基本原理如下：①提高血氧張力，增加血氧含量。高壓條件下，物理溶解氧是常壓下的17～20倍，這部分溶解氧即可滿足機體的代謝需要。②提高組織的氧儲量。正常情況下，每千克體重需氧75 mL/min，70 kg的成人最大儲氧量為1 770 mL，如在300 kPa的氧分壓下，溶解氧量增加21倍，儲氧量可達(dá)53 mL/kg，增加了3倍。③提高血氧彌散率、增加組織內(nèi)氧的有效彌散距離。高壓氧下肺泡氧分壓明顯增高，與血氧張力間的壓力梯度增大，故氧從肺泡彌散入血的速率及量也相應(yīng)增加[23-28]。

Badr等[29]給予麻醉大鼠2 h MCAO后血管再通，于不同時間點開展3個ATA的高壓氧治療1 h，再通24 h后取大鼠腦組織標(biāo)本計算梗死灶體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未處置組相比，高壓氧治療組梗死灶體積的百分比(梗死灶體積/總體積)在第3、6小時減小，在第12、23小時增大。Lou等[30]在不同時間點(造模后3、6、12 h)給予短暫或永久MCAO大鼠高壓氧治療(3個ATA，60 min)，比較24 h及7 d梗死灶的體積和神經(jīng)功能缺損情況。結(jié)果顯示，在缺血6 h內(nèi)予以短暫性MCAO模型高壓氧治療有神經(jīng)保護(hù)作用，12 h后可加重組織學(xué)和臨床缺血性損傷；而在永久性MCAO模型中，無論何時給予高壓氧治療，均未減少組織損傷。在一項動物研究中，通過MCAO造模(自體血凝塊阻塞，閉塞45 min后予以重組組織型纖溶酶原激活劑)，將大鼠分別放置在高壓氧艙內(nèi)(2.2個ATA 高壓氧，90 min)和空氣中，24 h后比較梗死灶的體積，與空氣組相比，高壓氧組腦組織損傷減輕，皮質(zhì)腦損傷減少，腦腫脹減輕，重組組織型纖溶酶原激活劑的溶栓效率提高，但紋狀體區(qū)損傷體積無明顯變化[31]。

上述研究表明，血管再通、缺血再灌注后越早期應(yīng)用高壓氧，受益越大，超出一定時間窗后應(yīng)用反而會有負(fù)面影響，≥12 h即可能出現(xiàn)損傷；且高壓氧在一定程度上可以提高溶栓效率。

一項Meta分析顯示，與對照組比，高壓氧組患者出院時的改良Rankin量表評分明顯改善，但終末死亡率和良好預(yù)后率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。目前，高壓氧在患者選擇、最佳壓力、治療時間及氧治療頻次方面尚待進(jìn)一步研究。雖然早在2013年美國食品藥品管理局就將動脈閉塞納入了高壓氧治療的適應(yīng)證之一，但《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2010版[9]、2014版[10]和2018版[11]因高壓氧的療效和安全性仍需開展高質(zhì)量的隨機對照研究進(jìn)一步證實，因此并未予以推薦。

5 不良反應(yīng)

氧治療雖然存在益處，但也不能忽視其不良反應(yīng)：高濃度氧氣可導(dǎo)致血管收縮，氧毒性也可能會加重肺部損傷；當(dāng)過高濃度的氧氣聚集于血液和組織時，可形成各種類型的氧自由基，導(dǎo)致血漿原有的清除水平下降，加速細(xì)胞凋亡及組織損傷進(jìn)展；鼻導(dǎo)管污染可引起繼發(fā)性呼吸道感染。此外，吸氧阻止早期活動而增加了臥床感染的風(fēng)險[31]。

6 小 結(jié)

急性缺血性腦卒中患者的SO2應(yīng)維持在0.94以上，不建議予以無缺氧指征的腦卒中患者預(yù)防性常規(guī)低流量吸氧或僅夜間吸氧治療；基于目前的動物實驗、臨床試驗證據(jù)，常壓高氧和高壓氧均適用于腦卒中后早期及短期應(yīng)用；常壓高氧及高壓氧聯(lián)合其他藥物，特別是聯(lián)合內(nèi)源性組織型凝血酶原激活劑可以提高靜脈溶栓效率、促進(jìn)腦血流循環(huán)，提高缺血組織的氧彌散。由于各種原因?qū)е峦惻R床及動物實驗的可對比性較差，且缺乏大樣本多中心臨床應(yīng)用證據(jù)，具體治療時間窗及治療周期尚不明確，所以高氧治療在缺血性腦卒中急性期治療仍需進(jìn)一步研究。