兒童支氣管哮喘治療的研究進展

蔡春瓊，經(jīng)廷森

(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院兒科，重慶 401420)

兒童支氣管哮喘即兒童哮喘，是由氣道炎癥細胞、結構細胞(肥大細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞、氣道上皮細胞、平滑肌細胞等)和細胞組分等成分參與的一種氣道慢性炎癥性疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的哮喘、咳嗽、氣促、胸悶等，可在清晨或夜間加劇[1-2]。有研究表明，全球約有3億哮喘患者，近20年來，無論是兒童還是成人的哮喘患病率及病死率均呈持續(xù)遞增趨勢[3]。研究顯示，我國城鎮(zhèn)兒童支氣管哮喘發(fā)病率約為3.02%[4]。支氣管哮喘嚴重影響了我國兒童的身心健康及生長發(fā)育，故實施規(guī)范化、個體化的治療對改善患兒預后、提高健康指數(shù)與生活質(zhì)量至關重要。

全球哮喘防治創(chuàng)議建議全部哮喘患者均應采取階梯式方案治療，并根據(jù)哮喘的嚴重程度和患者本身情況制訂個性化的治療方案以控制病情[5]。目前，無論是成年哮喘患者還是哮喘患兒治療均以糖皮質(zhì)激素吸入為基礎，多數(shù)患者在吸入糖皮質(zhì)激素后癥狀得到明顯控制，但仍有少部分患者因癥狀控制效果不佳而出現(xiàn)病情反復發(fā)作或加重[6-7]。在接受治療的支氣管哮喘患兒中，盡管嚴格參照指南為其設計個性化治療計劃，但仍然有接近10%的患兒哮喘加重[8]。一旦哮喘患兒病情發(fā)展為重癥哮喘，即使給予大劑量糖皮質(zhì)激素吸入聯(lián)合長效β受體激動劑治療或?qū)嵤┤硇蕴瞧べ|(zhì)激素治療，患兒的哮喘癥狀可能仍無法被很好的控制，出現(xiàn)哮喘反復急性發(fā)作、慢性氣流受限等情況，治療難度增加[9]。哮喘的病理生理機制復雜，與諸多因素有關，且患者常伴有不同合并癥，同時臨床表現(xiàn)相似的患者可能病理生理過程、機制不同，這也是支氣管哮喘的又一特點，即異質(zhì)性，表明不同支氣管哮喘患兒的治療方案也有一定區(qū)別?，F(xiàn)就支氣管哮喘患兒治療的研究進展予以綜述。

1 傳統(tǒng)治療藥物

1.1糖皮質(zhì)激素 全球哮喘防治創(chuàng)議推薦吸入糖皮質(zhì)激素作為控制兒童支氣管哮喘癥狀與減少癥狀發(fā)作的首選藥物[5]。該藥是目前控制氣道炎癥最有效、最基本的藥物，其主要藥理機制為：①抑制嗜酸粒細胞、T淋巴細胞、肥大細胞等各種炎癥細胞的激活、趨化及浸潤，抑制炎癥介質(zhì)的合成與釋放，使微血管滲透大大減少；②誘導嗜酸粒細胞凋亡；③擾亂花生四烯酸代謝，抑制并減少前列腺素與白三烯的合成及分泌；④促進細胞膜表層β2受體合成；⑤促氣道高反應性降低[10-12]。兒童支氣管哮喘治療的主要給藥途徑包括口服、吸入及靜脈注射，其中甲潑尼龍、琥珀酸氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松等均是口服與靜脈注射常用藥。在2014年全球哮喘防治創(chuàng)議與2008年我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中均對糖皮質(zhì)激素在兒童支氣管哮喘的治療給出建議，全身用糖皮質(zhì)激素僅可用于治療兒童重度哮喘發(fā)作，一旦患兒癥狀緩解，應給予吸入性糖皮質(zhì)激素治療，并將吸入性糖皮質(zhì)激素作為患兒長期控制用藥[13-14]。布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等是目前主要的吸入糖皮質(zhì)激素，其劑型包括壓力定量氣霧劑、干粉劑、霧化混懸液，可根據(jù)患兒的年齡與病情選擇劑型和吸入裝置。吸入性糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療指數(shù)高、無需患兒刻意配合、安全性高，適用于各年齡段的支氣管哮喘患兒[15]。

隨著研究的不斷深入，多項研究報道，長時間使用糖皮質(zhì)激素對患兒的生長發(fā)育有潛在影響，甚至可能產(chǎn)生下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的情況，長期大劑量使用吸入糖皮質(zhì)激素會加重患兒眼部不適，增加口腔念珠菌及聲音嘶啞等風險，因此，許多患兒家長不能堅持每日為患兒規(guī)律用藥，用藥依從性差，這可能會導致疾病急性發(fā)作次數(shù)增加[16-18]?，F(xiàn)有研究認為，應改變傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素使用方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷用藥治療，即只有當患兒出現(xiàn)哮喘癥狀時才給予足量糖皮質(zhì)激素治療，這樣可在一定程度上減少藥物相關的不良反應，增加治療的安全性，提高家長對藥物使用的依從性與信心[19]。一項納入了288例6～18 歲持續(xù)性哮喘患兒的雙盲隨機對照試驗的結果顯示，輕度持續(xù)性支氣管哮喘患兒若早期癥狀控制良好，糖皮質(zhì)激素間斷給藥可作為糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療的減量方案[20]。Zeiger等[21]對278例哮喘患者進行隨機對照研究，哮喘預測指數(shù)陽性的患兒在12個月的治療時間內(nèi)，其7 d間斷足量的使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療后的癥狀急性發(fā)作次數(shù)、病情嚴重程度與低劑量持續(xù)給藥的患者比較差異無統(tǒng)計學意義，但7 d間斷足量給藥的患兒糖皮質(zhì)激素的累計使用量大大減少。

1.2β2受體激動劑 β2受體激動劑是支氣管擴張劑，其用于支氣管哮喘治療的主要機制包括：①經(jīng)呼吸道β2受體，直接將腺苷酸環(huán)化酶激活，增加細胞中環(huán)腺苷酸含量，減少游離Ca2+，從而達到快速舒張支氣管平滑肌的效果；②抑制肥大細胞等各類炎癥介質(zhì)的釋放；③抑制中性粒細胞浸潤，促血管通透性降低[22-23]。特布他林、沙丁胺醇是常用的短效β2受體激動劑，福莫特羅、沙美特羅是常用的長效β2受體激動劑，主要給藥途徑為口服或吸入。隨著現(xiàn)代藥物學研究的深入，透皮吸收型β2受體激動劑貼劑的出現(xiàn)增加了藥物的給藥方式，隨著其廣泛應用，日本兒童支氣管哮喘指南已將其作為一線支氣管擴張劑使用[24]。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議強調(diào)將吸入短效β2受體激動劑作為兒童支氣管哮喘急性發(fā)作1級治療用藥，若患兒經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素治療后效果不佳，可給予吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療，但需要注意的是，長效β受體激動劑不能單獨作為兒童支氣管哮喘治療用藥，需與其他藥物聯(lián)合使用[25]。Gappa等[26]開展的一項對照研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥4 歲的支氣管哮喘患兒使用沙美特羅氟替卡松治療的效果優(yōu)于中劑量丙酸氟替卡松，兩種給藥方法的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.3白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑屬于非激素類抗炎藥物，該藥用于臨床治療的主要機制包括：①抑制并阻斷變態(tài)炎癥反應的發(fā)生；②抑制并阻斷氣道炎癥，下調(diào)氣道中多種細胞因子與血管內(nèi)皮黏附因子表達；③減少呼氣內(nèi)一氧化碳釋放量；④抑制并阻斷氣道釋放白三烯；⑤促肺功能改善，促氣道高反應性降低；⑥抗纖維化，抑制并阻斷氣道重塑[27]。白三烯受體拮抗劑可單獨用于輕度持續(xù)性兒童支氣管哮喘長時間控制治療，特別針對部分不愿意使用或不能使用糖皮質(zhì)激素治療的患兒，或其他伴有變應性鼻炎的患兒使用該藥效果更佳[28]。孟魯司特鈉是最常用的白三烯受體拮抗劑，以口服的方式給藥。孟魯司特鈉的使用對兒童感染性哮喘、過敏性哮喘、運動性哮喘均有很好的效果，也是唯一一個被批準可以用于治療年齡<12 歲支氣管哮喘患兒的白三烯受體拮抗劑[29]。石曉嵐等[30]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉治療兒童支氣管哮喘不僅能夠幫助患兒更好更快地改善哮喘癥狀，同時患兒的肺功能較治療前也明顯提高。Kersten等[31]研究指出，運動性哮喘患者在使用吸入糖皮質(zhì)激素治療期間，若聯(lián)合孟魯司特治療，不僅能減少激素用量，還能保護患者的肺功能。

1.4抗膽堿藥 抗膽堿藥屬于膽堿受體阻滯劑，其支氣管擴張效果較強，藥物使用后產(chǎn)生的支氣管擴張機制如下：①通過拮抗阻滯氣道平滑肌M膽堿受體，抑制細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸合成與分泌；②阻滯神經(jīng)節(jié)后迷走神經(jīng)的傳出支，降低迷走神經(jīng)張力；③阻滯氣道內(nèi)經(jīng)膽堿神經(jīng)釋放的乙酰膽堿，減少并抑制內(nèi)源性迷走神經(jīng)膽堿能對患兒氣道的收縮作用[32-33]。異丙托溴銨是治療兒童支氣管哮喘常用的抗膽堿藥物，主要給藥途徑為霧化吸入。目前并不推薦將抗膽堿藥物作為兒童支氣管哮喘的單一用藥，多推薦將其與短效β2受體激動劑聯(lián)合用于急性支氣管哮喘發(fā)作的治療。短效β2受體激動劑主要作用于患兒的中小氣道，具有起效快、作用時間短等特點，而異丙托溴銨在使用后主要作用于中、大氣道，其起效緩慢、作用持續(xù)時間長，故兩者聯(lián)合使用可以相互彌補，保證患兒支氣管擴張持續(xù)時間長且效果理想。

1.5茶堿類藥 茶堿類藥用于兒童支氣管哮喘的藥理機制：①10～20 mg/L濃度的茶堿能夠抑制磷酸二酯酶的活性，提高細胞中環(huán)腺苷酸表達，減少細胞中Ca2+內(nèi)流，加速Ca2+外流，達到支氣管平滑肌舒張的目的；②5～10 mg/L濃度的茶堿免疫調(diào)節(jié)和抗炎效果比較理想[34]。緩釋茶堿、多索茶堿、氨茶堿均是兒童支氣管哮喘常用的茶堿類藥物，主要給藥途徑為口服，這是因為氨茶堿經(jīng)靜脈注射會產(chǎn)生較大的藥物不良反應，且毒量與治療劑量相近。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議指出，茶堿類藥物經(jīng)靜脈注射給藥不應用于兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期的治療，但是若給予患兒緩釋茶堿并經(jīng)口服給藥，則能夠保證穩(wěn)定的晝夜血藥濃度，提高安全性[13]。對于經(jīng)濟收入低下或貧困地區(qū)的兒童支氣管哮喘患者，單純給予吸入性糖皮質(zhì)激素無法控制病情時，可聯(lián)合給予緩釋茶堿小劑量口服，這是因為茶堿聯(lián)合吸入用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生協(xié)同作用[35]。

1.6硫酸鎂 目前，對于硫酸鎂用于兒童支氣管哮喘的治療機制并未完全明確，可能包括：①Mg2+抑制Ca2+穿透細胞膜，競爭性結合Ca2+位點，促腺苷酸環(huán)化酶活性發(fā)生變化；②幫助平滑肌細胞Ca2+濃度降低；③抑制肌鈣蛋白與Ca2+的相互作用，舒張平滑肌細胞產(chǎn)生；④Mg2+可參加諸多酶反應從而穩(wěn)定細胞結構，包括穩(wěn)定T細胞、抑制膽堿能的釋放、減少炎癥介質(zhì)釋放、抑制肥大細胞脫顆粒等；⑤刺激前列腺素與一氧化氮合成，改善因缺氧發(fā)生的小動脈痙攣與毛細血管痙攣，幫助患兒降低心臟負荷，患兒肺淤血減輕后間接改善缺氧及肺功能[36]。針對部分年齡≥2 歲支氣管哮喘急性發(fā)作的患兒，特別是哮喘癥狀持續(xù)發(fā)作不足6 h者，硫酸鎂可作為除常規(guī)吸入短效β2受體激動劑與異丙托溴銨外的備選藥物，此時也可嘗試實施靜脈給藥[37]。

2 新型生物制劑

2.1奧馬珠單抗 奧馬珠單抗是第一個被美國食品藥品管理局批準用于治療支氣管哮喘的抗IgE單克隆抗體，該藥用于支氣管哮喘的作用機制為：降低游離IgE表達，抑制特異性受體與IgE的結合，抑制炎癥介質(zhì)釋放，促抗原呈遞減少[38]。2016年美國食品藥品管理局批準奧馬珠單抗可以廣泛應用于兒童支氣管哮喘的治療，且藥物用于6～12 歲支氣管哮喘患兒治療的有效性與安全性已被證實[39]。奧馬珠單抗在中重度持續(xù)性支氣管哮喘患兒中的應用均證明奧馬珠單抗能夠減少患兒吸入性糖皮質(zhì)激素的用量，并減少因季節(jié)等因素引起的病情惡化[40]。目前，國內(nèi)指南已將奧馬珠單抗用于中重度哮喘及年齡>12 歲哮喘患兒的治療，在減少哮喘發(fā)作頻率、減少激素用量、減少住院治療、提高患兒生活質(zhì)量方面有重要價值[41]。

2.2美泊利單抗 美泊利單抗屬于單克隆抗體，其靶點主要針對白細胞介素-5，該藥用于支氣管哮喘的作用機制主要通過降低患兒嗜酸粒細胞表達、阻斷信號分子的傳遞以達到減輕炎癥反應的目的，從而發(fā)揮理想的哮喘治療效果[42]。將該藥用作重度支氣管哮喘患兒的輔助用藥，能夠大大減少激素類藥物的使用劑量、減少患兒哮喘癥狀發(fā)作次數(shù)、降低血內(nèi)嗜酸粒細胞水平、控制哮喘病情、提高生活質(zhì)量。美泊利單抗在實際治療中主要用于治療部分嗜酸粒細胞高表達的重度哮喘患兒，同時也可用于其他難治性哮喘的患兒，療效備受肯定[43]。但美泊利單抗作為一類新型的哮喘用藥，在實際應用中仍有爭議。Haldar等[44]研究發(fā)現(xiàn)，停止使用美泊利單抗后，患者血液與痰液內(nèi)嗜酸粒細胞表達均升高，部分患兒停藥后哮喘病情進一步惡化。此外，對于部分需要長時間經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素治療的患兒，美泊利單抗的理想藥物使用劑量、給藥頻率及用藥安全性均需要展開大規(guī)模、高質(zhì)量的研究加以證實。

3 小 結

除上述介紹的藥物外，兒童支氣管哮喘治療用藥還有色甘酸鈉、抗組胺藥、大環(huán)內(nèi)酯類、中藥等，但這些藥物在臨床上的應用效果均較弱，故未做詳細介紹。目前，糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、β2受體激動劑依然是兒童支氣管哮喘的主要用藥。哮喘作為一種以氣道慢性炎癥為主要臨床特征的異質(zhì)性疾病，受諸多因素影響、個體差異明顯，在治療期間還應根據(jù)不同患兒的具體情況為患兒制訂具有針對性、合理性的個性化治療方案。相信隨著國內(nèi)外對支氣管哮喘發(fā)病機制研究的不斷深入，藥物的不斷研發(fā)與改進，會有越來越多的新型藥物及治療手段出現(xiàn)，為未來兒童支氣管哮喘的治療帶來新局面。