宮內(nèi)感染與新生兒肺部感染性疾病的相關(guān)性

劉慧，汪麗

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科，重慶 400042 )

宮內(nèi)感染對(duì)母胎均可產(chǎn)生影響，尤其是對(duì)胎兒和新生兒的影響巨大，一旦病原微生物進(jìn)入胎兒黏膜即被模式識(shí)別受體識(shí)別，激活轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，甚至出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、感染、嚴(yán)重后遺癥等，甚至新生兒死亡[1]。新生兒生后出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸窘迫，進(jìn)而發(fā)展為呼吸衰竭是引起新生兒死亡最常見(jiàn)的臨床危重癥。胎肺作為最易受損的臟器之一，宮內(nèi)感染與生后新生兒肺部感染性疾病有重要關(guān)系。有研究報(bào)道，孕產(chǎn)婦羊膜腔感染發(fā)生率約為3.1%，母親患有絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)的新生兒病死率是不患CA的2～3.5倍，新生兒生后呼吸窘迫、肺部感染、需要機(jī)械通氣的發(fā)生率也顯著升高[2]。新生兒肺部感染性疾病是新生兒感染的最常見(jiàn)形式及最主要的死亡原因，而與宮內(nèi)感染有關(guān)的圍生期感染性肺部疾病占新生兒肺部感染的大部分，各種炎癥介質(zhì)刺激將導(dǎo)致不同程度的肺組織受損，繼而出現(xiàn)呼吸窘迫，甚至呼吸衰竭，但具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[3-4]?，F(xiàn)就宮內(nèi)感染與新生兒肺部感染性疾病的相關(guān)性予以綜述。

1 宮內(nèi)感染

宮內(nèi)感染通常指CA，是病原微生物進(jìn)入羊膜腔引起羊水、胎膜(即羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染，包括臨床型和亞臨床型。臨床型CA表現(xiàn)為孕婦發(fā)熱、白細(xì)胞升高、母親或胎兒心動(dòng)過(guò)速、子宮壓痛、羊水惡臭等，但臨床型CA僅占CA總數(shù)的10%左右，大部分CA是亞臨床感染，即組織學(xué)CA[1,5]；每10例胎膜完整的早產(chǎn)兒中就有1例合并有羊膜腔感染，且絕大多數(shù)為亞臨床感染，僅憑臨床表現(xiàn)難以識(shí)別[6]。因此，臨床中常由于母親為亞臨床CA未及時(shí)察覺(jué)而未予以早期處理，胎兒長(zhǎng)時(shí)間暴露在炎性環(huán)境中，這一類患兒出生后出現(xiàn)感染進(jìn)行性加重，甚至發(fā)生包括呼吸衰竭在內(nèi)的多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

引起宮內(nèi)感染的途徑包括：①下生殖道上行感染；②血源性；③羊膜腔穿刺、經(jīng)皮采取臍帶血、胎兒鏡檢查或其他侵入性操作；④從腹腔經(jīng)輸卵管逆行種植。其中經(jīng)下生殖道上行感染是最常見(jiàn)的感染途徑[1]。胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)后，病原微生物可上行感染至宮腔，刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子。有研究表明，PROM時(shí)間長(zhǎng)、羊水指數(shù)低(<5 cm)的孕婦，新生兒生后阿普加評(píng)分1 min及5 min更低，住院時(shí)間及插管時(shí)間更長(zhǎng)，新生兒敗血癥發(fā)病率及新生兒病死率更高[7]。PROM作為引起宮內(nèi)感染的重要原因[8]，每年大約影響著150 000名的孕婦，約3%的孕婦有PROM，1/3的早產(chǎn)由PROM引起，其與孕產(chǎn)婦及新生兒的病死率有重要關(guān)系[9]。因此，在臨床工作中，對(duì)于不明原因早產(chǎn)、PROM、保胎時(shí)間長(zhǎng)等具有CA潛在可能性的產(chǎn)婦，應(yīng)進(jìn)行臍帶、胎盤組織病理學(xué)檢查。

羊膜腔感染后病原微生物可進(jìn)一步向胎兒入侵，可通過(guò)羊水的流動(dòng)進(jìn)入胎兒的呼吸道(呼吸)、消化道(吞咽)、皮膚、結(jié)膜和耳內(nèi)等[1]，促發(fā)局部炎癥反應(yīng)，甚至可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)、胸腺、心臟、肺、腦、消化道、皮膚等多臟器損傷[8,10-11]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎死宮內(nèi)。宮內(nèi)感染對(duì)新生兒的影響包括早發(fā)型敗血癥、新生兒肺部感染性疾病、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血等。因此，有宮內(nèi)感染高危因素的孕婦選擇合適的分娩時(shí)機(jī)尤為重要。從理論上講，期待治療可延長(zhǎng)胎齡，降低早產(chǎn)及新生兒病死率，但也存在相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如臍帶脫垂、胎盤早剝、圍生期感染、臍帶壓迫、胎兒死亡等。期待何時(shí)終止妊娠，一直是產(chǎn)兒科醫(yī)師關(guān)注和爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦：對(duì)于有明確分娩指征(如胎兒情況不樂(lè)觀、臨床型CA、重度胎盤早剝)的孕婦，應(yīng)盡快終止妊娠；對(duì)于伴有PROM、無(wú)孕婦或胎兒禁忌證、胎齡<34周的孕婦，可考慮期待治療；而對(duì)于伴有PROM、胎齡≥34周的孕婦進(jìn)行期待治療反而會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，推薦終止妊娠[12]。所以，對(duì)于有宮內(nèi)感染高危因素的孕婦，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)及胎兒情況，必要時(shí)終止妊娠。

2 宮內(nèi)感染與新生兒肺部感染性疾病

病原微生物侵及胎兒或新生兒肺部后，將造成胎兒或新生兒肺組織不同程度受損，發(fā)生相應(yīng)病理變化，最終導(dǎo)致新生兒出生后發(fā)生不同程度的肺部感染性疾病。據(jù)報(bào)道，因?qū)m內(nèi)感染導(dǎo)致的新生兒肺部感染性疾病發(fā)病率為58.5%，是新生兒肺部感染性疾病總發(fā)病率(14.6%)的4倍[11,13-14]。此外，患兒因嚴(yán)重呼吸道感染、呼吸衰竭而缺氧，支氣管肺發(fā)不良、腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化及腦癱等的發(fā)生率也隨之增加[14-15]。臨床上最常見(jiàn)的新生兒肺部感染性疾病主要包括新生兒肺炎、新生兒急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)(胎糞吸入綜合征歸入新生兒ARDS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)合并新生兒ARDS(常見(jiàn)于早產(chǎn)兒)。

2.1新生兒肺炎 新生兒肺炎在新生兒感染性疾病中最常見(jiàn)，也是引起新生兒死亡的主要原因之一，每年因新生兒肺炎死亡的兒童占全球5歲以下兒童因感染性疾病死亡的4%～9%[16]。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為氣促、呻吟、發(fā)紺、呼吸困難、體溫不穩(wěn)定；肺部體征多樣，可為呼吸音粗、減弱或聞及濕啰音。新生兒肺炎包括先天性肺炎、早發(fā)型肺炎(出生1周內(nèi))和晚發(fā)型肺炎(出生后2～4周)。先天性肺炎主要是通過(guò)絨毛膜羊膜上行感染和經(jīng)胎盤血源性感染，早發(fā)型肺炎主要是由于圍生期病原微生物的暴露，包括宮內(nèi)及分娩時(shí)。宮內(nèi)感染與圍生期感染性肺炎(生后1周內(nèi))有重要關(guān)系，CA是引起早發(fā)型感染的重要因素[3-4]。圍生期感染性肺炎占新生兒肺炎的大部分，是最常見(jiàn)的新生兒肺炎，病死率高達(dá)5%～20%[4]。

胎兒通過(guò)呼吸將胎肺暴露于炎性環(huán)境中，病原微生物可直接與胎兒呼吸道黏膜接觸，其后果可能導(dǎo)致出生后急性肺炎，嚴(yán)重者可發(fā)展為新生兒ARDS。有研究表明，伴有宮內(nèi)感染的新生兒肺炎的發(fā)生率較對(duì)照組顯著升高[14]。Latino等[17]對(duì)流產(chǎn)胎兒胎肺尸檢發(fā)現(xiàn)，伴有肺炎的胎兒90.9%合并CA，證實(shí)了CA對(duì)胎肺早期持續(xù)性損傷。Hooven和Polin[3]在死胎肺及死于早發(fā)型肺炎的新生兒肺中發(fā)現(xiàn)了母源性白細(xì)胞及吸入的羊膜碎片。這一結(jié)論在宮內(nèi)感染動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠肺及胎肺組織中有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡泡囊結(jié)構(gòu)及數(shù)目減少，肺泡間隔增厚，表面活性蛋白A、表面活性蛋白B及表面活性蛋白C表達(dá)下降，而白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子呈高表達(dá)[18]。

2.2新生兒ARDS 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，NRDS是導(dǎo)致患兒出現(xiàn)呼吸窘迫甚至呼吸衰竭的主要疾病，其病因是肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)不足，主要見(jiàn)于早產(chǎn)兒，胎齡越小，發(fā)病率越高，而晚期早產(chǎn)兒和足月兒(胎齡≥34周)的發(fā)病率較低[19]。近年來(lái)，晚期早產(chǎn)兒/足月兒呼吸窘迫的發(fā)病率(>7%)顯著上升[20]，且具備不同于早產(chǎn)兒的呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)的臨床特征，其病因、發(fā)病機(jī)制及防治辦法受到新生兒科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。

宮內(nèi)感染是否會(huì)導(dǎo)致RDS的發(fā)生目前尚存在爭(zhēng)議。一些學(xué)者認(rèn)為，宮內(nèi)感染對(duì)RDS具有保護(hù)作用，炎癥因子刺激會(huì)誘導(dǎo)胎肺成熟，促進(jìn)PS的合成、分泌，降低RDS的發(fā)病率[21-22]。但有學(xué)者認(rèn)為，CA并不能促進(jìn)胎肺成熟，反而會(huì)增加RDS的發(fā)病率[8,23]。推測(cè)這種不一致的結(jié)論可能是由于早期新生兒科醫(yī)師對(duì)感染引起的呼吸窘迫與NRDS認(rèn)識(shí)不足，將部分因感染所致的呼吸窘迫歸為了NRDS。直到2017年新生兒ARDS蒙特勒診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，將先天性PS缺乏所導(dǎo)致的NRDS與感染等因素導(dǎo)致的新生兒ARDS進(jìn)行了區(qū)分，在早期新生兒科醫(yī)師將與RDS臨床表現(xiàn)相似的疾病統(tǒng)統(tǒng)歸因于原發(fā)性PS缺乏，事實(shí)上，新生兒ARDS和NRDS的病因及病理生理并不相同[24]，這一爭(zhēng)論在很長(zhǎng)一段時(shí)間限制了新生兒科醫(yī)師對(duì)新生兒ARDS的認(rèn)識(shí)。新生兒ARDS和NRDS均可表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難及嚴(yán)重低氧血癥。各種肺內(nèi)外因素均可引起新生兒ARDS的發(fā)生，如感染、窒息、胎糞吸入、呼吸機(jī)所致的肺損傷等[25]，且常發(fā)生于晚期早產(chǎn)兒及足月兒[26]，但與因早產(chǎn)、肺表面活性蛋白A/B基因突變、妊娠期糖尿病等有關(guān)的原發(fā)性PS分泌不足所致的NRDS不同，新生兒ARDS是由于各種原因(如胎糞吸入、先天性彌漫性肺炎等)促發(fā)了炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，從而導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肺泡毛細(xì)血管通透性增加、滲出性肺水腫形成，繼而Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損、PS破壞/失活(繼發(fā)性損傷)[27-28]。

新生兒ARDS是常見(jiàn)的臨床危重癥之一，其病死率為30%～40%[29]。有研究報(bào)道，約26.5%的ARDS患兒母親合并CA/PROM[30]。宮內(nèi)感染/CA作為引起新生兒ARDS的最常見(jiàn)病因之一，以形成大量肺部炎癥反應(yīng)和PS分解代謝為特征，進(jìn)而導(dǎo)致不同程度的呼吸窘迫，甚至死亡[24]。肺水腫是ARDS主要肺組織病理學(xué)改變，肺水腫的發(fā)病機(jī)制主要包括肺液生成過(guò)多和肺液清除障礙兩方面。大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，許多炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-18、IL-33、IL-6、IL-10、中性粒細(xì)胞等)表達(dá)升高在ARDS的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色[31-34]。這些炎癥因子除可能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞受損、壞死而減少PS的分泌和降低活性外，還可能通過(guò)增加肺泡內(nèi)炎性滲出和影響肺液的清除而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生[35]。一方面，在呼吸道炎癥反應(yīng)作用下，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，毛細(xì)血管通透性增加，蛋白滲出到肺泡，肺泡內(nèi)炎性滲出過(guò)多，引起肺水腫；另一方面，為了避免肺水腫的發(fā)生，肺淋巴系統(tǒng)及上皮鈉水通道可將血管外的水回泵，其中肺泡上皮細(xì)胞鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的α-上皮鈉離子通道(α-epithelial sodium，α-ENaC)在肺液清除中發(fā)揮關(guān)鍵作用，任何影響α-ENaC表達(dá)量或活性的因素都可能通過(guò)影響肺液清除導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生[32]。有研究報(bào)道，TNF-α等炎癥因子可通過(guò)影響肺泡上皮鈉通道中的α-ENaC表達(dá)或功能而在肺水腫的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮雙重作用，一方面，炎癥因子表達(dá)增加可下調(diào)α-ENaC在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中的表達(dá)，從而抑制肺液清除；另一方面，炎癥因子表達(dá)抑制能夠改變肺微血管床的結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生；通過(guò)對(duì)TNF-α構(gòu)象進(jìn)行深入剖析發(fā)現(xiàn)，TNF-α凝集素樣區(qū)域可促進(jìn)肺液吸收，而與之成對(duì)角關(guān)系的TNF-α受體結(jié)合位點(diǎn)可抑制肺液吸收[35]。在宮內(nèi)感染影響新生兒肺液吸收最終導(dǎo)致肺水腫的發(fā)病機(jī)制中，哪些炎癥因子發(fā)揮主要作用以及具體的調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。

ARDS病死率高，是致殘、致死的主要原因之一，嚴(yán)重影響患兒的生命質(zhì)量。因此，能協(xié)助早期預(yù)測(cè)及診斷ARDS的生物標(biāo)志物對(duì)臨床具有重要意義。近年來(lái)，炎癥因子與ARDS發(fā)病的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，多種炎癥介質(zhì)對(duì)協(xié)助診斷和預(yù)測(cè)ARDS進(jìn)展具有重要的指導(dǎo)意義。IL-6、IL-8和血栓調(diào)節(jié)蛋白升高的ARDS患者，機(jī)械通氣時(shí)間顯著延長(zhǎng)，這些炎癥因子與ARDS的不良結(jié)局有關(guān)[32]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，血漿TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-4和 IL-2等炎癥因子與ARDS的病死率顯著相關(guān)[36]。ARDS患者的支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平也顯著升高，且死亡者較存活者更高[32]，預(yù)示這些炎性指標(biāo)可協(xié)助診斷ARDS及預(yù)測(cè)預(yù)后。IL-17在急性肺損傷中也扮演著重要角色，并能預(yù)示疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)，在ARDS患者及動(dòng)物模型中，肺泡灌洗液及外周血IL-17水平顯著升高，給予IL-17阻斷劑能有效改善急性肺損傷的嚴(yán)重程度[37]。Phung等[38]發(fā)現(xiàn)，肺源性ARDS患者γ干擾素水平顯著升高，死亡者較存活者升高顯著，且不受病毒、細(xì)菌或真菌感染的影響，表明γ干擾素可預(yù)測(cè)ARDS致命性結(jié)果。部分炎性指標(biāo)與ARDS的關(guān)系總結(jié)見(jiàn)表1。目前炎癥因子與ARDS的相關(guān)性報(bào)道主要見(jiàn)于兒童及成人，而與新生兒ARDS的相關(guān)性研究報(bào)道較少。

2.3NRDS合并新生兒ARDS 新生兒ARDS的診斷不受胎齡及體重限制，早產(chǎn)兒亦可發(fā)生ARDS[24]。NRDS合并新生兒ARDS常見(jiàn)于早產(chǎn)兒，因胎齡小，在原發(fā)性PS缺乏的基礎(chǔ)上，同時(shí)因?qū)m內(nèi)感染導(dǎo)致繼發(fā)PS破壞/失活。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，極早期及早期早產(chǎn)兒(胎齡<32周)新生兒ARDS的發(fā)生率占全部新生兒ARDS的29.9%，且病死率較晚期早產(chǎn)兒及足月兒高[30]。這部分患兒大多可能合并NRDS，由于NRDS與ARDS的臨床表現(xiàn)相似，對(duì)于此類患兒在早期診斷NRDS合并ARDS中仍存在一定困難。因此，在臨床上對(duì)宮內(nèi)感染產(chǎn)婦分娩的早產(chǎn)兒，出生后出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸窘迫甚至呼吸衰竭，外源性PS治療效果欠佳，不應(yīng)單純考慮NRDS，這類患兒往往同時(shí)合并新生兒ARDS，相對(duì)于單純因PS缺乏所導(dǎo)致的NRDS，患兒治療較困難，病死率也顯著升高[30]。

表1 炎癥因子與ARDS的關(guān)系

3 小 結(jié)

宮內(nèi)感染對(duì)胎兒/新生兒影響巨大，但絕大多數(shù)CA為亞臨床型，僅憑臨床表現(xiàn)難以識(shí)別。因此，對(duì)于不明原因早產(chǎn)、PROM等具有CA潛在風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦，應(yīng)進(jìn)行胎盤組織病理學(xué)檢查。宮內(nèi)感染與新生兒肺部感染性疾病有重要關(guān)系，TNF-α、IL-6等促發(fā)的炎癥反應(yīng)可引起肺部一系列病理改變，繼發(fā)PS破壞/失活，導(dǎo)致新生兒生后出現(xiàn)不同程度的呼吸窘迫甚至呼吸衰竭。多種炎癥因子可協(xié)助早期預(yù)測(cè)及診斷ARDS，但目前就炎癥因子與新生兒ARDS的相關(guān)性研究報(bào)道較少，尚待一系列基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。