治療多發(fā)性硬化癥新藥(ozanimod hydrochloride)
——鹽酸奧扎莫德

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

人體免疫系統(tǒng)是覆蓋全身的防衛(wèi)網(wǎng)絡(luò)，保護(hù)身體免受各種病原體的侵襲。若免疫系統(tǒng)受遺傳和環(huán)境影響，或者受到病原體或毒物侵襲，將反向攻擊人體主要組織，引起嚴(yán)重自身免疫性疾病。多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受自身免疫系統(tǒng)攻擊，發(fā)生白質(zhì)脫髓鞘病變，使信號通道在大腦和身體之間傳導(dǎo)受阻的自身免疫性疾病。CNS各部位均可受累，常侵襲大腦、脊髓白質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、腦干、小腦和視神經(jīng)等。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。隨著病情進(jìn)展，最終可導(dǎo)致患者多功能喪失。MS好發(fā)于青壯年，女性更多見，男女患病比例1：1.5～1：2.0。MS臨床表現(xiàn)可分為4種類型：a.臨床孤立綜合征(clinical isolated syndromes，CIS)，是首次發(fā)作的臨床癥狀，常累及脊髓、腦干、視神經(jīng)等?；颊呓?jīng)歷首次發(fā)作后，并非全部發(fā)展為MS，對CIS患者需密切隨訪觀察，及時(shí)治療。b.復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)，是最常見的的臨床表現(xiàn)，占MS患者80%～85%。臨床表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留輕微后遺癥。c.繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)或活動(dòng)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(Active progressive multiple sclerosis，APMS)，約50%RRMS患者患病10～15年后疾病不再有復(fù)發(fā)和緩解過程，呈緩慢進(jìn)行性加重。d.原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)：約占MS患者10%，病程≥1年，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無緩解和復(fù)發(fā)過程。Ozanimod是新型1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate，S1P)及S1P1和S1P5雙重亞型受體調(diào)節(jié)藥，暫譯名奧扎莫德，亦譯為奧扎尼莫德或奧扎尼莫，代號RPC1063。英文化學(xué)名5-(3-{(1S)-1-[(2-hydroxyethyl)amino]-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl}-1，2，4-oxadiazol-5-yl)-2[(propan-2-yl)oxy]benzonitrile，中文化學(xué)名5-(3-{(1S)-1-[(2-羥乙基)胺基]-2，3-二氫-1H-茚-4-基}-1，2，4-二唑-5-基)-2[(丙烷-2-基)氧基]苯甲腈。奧扎莫德制劑穩(wěn)定成分是鹽酸奧扎莫德(ozanimod hydrochloride)。奧扎莫德最初由美國加州斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)發(fā)現(xiàn)，2009年4月TSRI與美國Receptos生物制藥公司簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，后者獲得奧扎莫德專利權(quán)。協(xié)議規(guī)定，若Receptos公司不能合理使用、盡力開發(fā)奧扎莫德，并使之商業(yè)化，TSRI有權(quán)終止許可協(xié)議。2015年8月，Receptos公司被美國Celgene細(xì)胞基因公司收購，Celgene公司將奧扎莫德開發(fā)用于治療RRMS、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Crohn's)等自身免疫性疾病。2018年2月27日，Celgene公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交鹽酸奧扎莫德膠囊治療MS 的新藥上市申請(NDA)。Celgene公司在非臨床藥理試驗(yàn)中已觀察到奧扎莫德有活性代謝物CC112273，只是在動(dòng)物體內(nèi)并不顯著，藥物接觸量甚少，但在臨床試驗(yàn)時(shí)按藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，約占藥物總接觸量90%，估計(jì)所有Ⅲ期臨床療效可能主要來自CC112273代謝產(chǎn)物，而且CC112273在人體中半衰期長達(dá)10～13 d，遠(yuǎn)高于奧扎莫德的19 h，對不良反應(yīng)的清除速度過于緩慢。Celgene公司考慮到開展動(dòng)物長期毒性研究費(fèi)用高昂，且費(fèi)時(shí)費(fèi)力。計(jì)劃在申請NDA的次年再安排實(shí)驗(yàn)研究。FDA認(rèn)為Celgene公司未充分說明臨床前和臨床試驗(yàn)藥理研究存在活性代謝物CC112273的性質(zhì)，NDA被FDA拒絕接受。在補(bǔ)充奧扎莫德動(dòng)物試驗(yàn)的長期毒性等一系列數(shù)據(jù)及2項(xiàng)Ⅲ期臨床完整數(shù)據(jù)，于2019年3月11日向歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)提交NDA，并于2019年3月13日再度向FDA提交NDA，2019年6月6日FDA和EMA同時(shí)接受Celgene公司鹽酸奧扎莫德膠囊的NDA。2019年11月，Celgene公司被美國百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb，BMS)收購，成為BMS全資子公司。FDA于2020年3月25日批準(zhǔn)鹽酸奧扎莫德膠囊上市，商品名Zeposia?，用于治療成人MS，包括CIS、RRMS及SPMS。EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)也發(fā)布積極推薦的審查意見，建議批準(zhǔn)鹽酸奧扎莫德膠囊用于治療成人RRMS[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 分別給Tg.rasH2小鼠喂飼奧扎莫德0，8，25或80 mg·kg-1·d-1，為期26周，觀察到中、大劑量組，雄、雌小鼠血管瘤和血管肉瘤均增加。給大鼠喂飼奧扎莫德0，0.2，0.7或2 mg·kg-1·d-1，為期2年，未觀察到腫瘤發(fā)生率增加。最大劑量組(2 mg·kg-1·d-1)，奧扎尼莫在血漿接觸量(AUC)相當(dāng)于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)0.92 mg·d-1的100倍。主要代謝物CC112273和CC1084037在血漿的AUC分別與MRHD相當(dāng)或

1.2對生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前、交配期間及雌大鼠妊娠后的第7天，分別喂飼奧扎莫德0，0.2，2.0或30 mg·kg-1·d-1，不影響其生殖能力。最大劑量組(30 mg·kg-1·d-1)，奧扎莫德血漿接觸量(AUC)約為MRHD(0.92 mg·d-1)的1600倍。代謝物CC112273和CC1084037的血漿AUC分別是MRHD的13倍和3倍[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 S1P是一種重要的磷脂，可與多種G-蛋白耦聯(lián)受體亞型結(jié)合，能識別S1P1～S1P5亞型受體。S1P與其結(jié)合的受體在免疫、心血管、肺器官和神經(jīng)系統(tǒng)中行使常規(guī)功能。S1P可廣泛表達(dá)，在炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。S1P1、S1P2和S1P3受體存在于心血管、免疫系統(tǒng)和CNS。S1P4受體在淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞中表達(dá)，而S1P5受體僅在脾臟(自然殺傷細(xì)胞)或CNS上表達(dá)。奧扎莫德有阻斷淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)流出的功能，減少外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量。治療MS的機(jī)制尚不清楚，但可能與減少淋巴細(xì)胞進(jìn)入CNS有關(guān)，淋巴細(xì)胞遷移至CNS，通常會(huì)加重MS相關(guān)炎癥。此外，奧扎莫德能通過血腦屏障，進(jìn)入MS 患者大腦和CNS，與S1P 受體結(jié)合，促進(jìn)髓鞘再生，防止活化有害細(xì)胞，延遲患者殘疾進(jìn)展和保留認(rèn)知功能[1-2]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外對S1P1和S1P5亞型受體的調(diào)節(jié)作用 奧扎莫德是S1P1和S1P5亞型受體強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)藥，S1P1選擇性比S1P5大27倍，比S1P2，3，4亞型受體大10 000倍，選擇性越大，可使?jié)撛诘陌踩越抵磷畹?。奧扎莫德的調(diào)節(jié)作用可引起S1P1受體持續(xù)內(nèi)化作用和降解，淋巴細(xì)胞表達(dá)S1P1受體減少，可阻止外周淋巴器官的淋巴細(xì)胞排出，降低血漿淋巴細(xì)胞數(shù)量[1-2]。

2.2.2血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 在一項(xiàng)陽性藥對照的治療MS臨床試驗(yàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均值在3個(gè)月下降至約為基線45%(血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均值約為0.8×109·L-1)，并且在治療期間保持低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。停服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg、每天一次后，外周血淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常的中位時(shí)間為30 d，約90%患者在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常[1-2]。

2.2.3心率減緩 開始口服鹽酸奧扎莫德膠囊時(shí)，可能導(dǎo)致心率短暫降低。按梯度遞增0.23 mg的劑量計(jì)劃，至日劑量為0.46及0.92 mg時(shí)，會(huì)減弱心率降低幅度[1-2]。

2.2.4藥物相互作用 交感神經(jīng)藥對鹽酸奧扎莫德膠囊的心率和血壓影響無臨床意義?？诜}酸奧扎莫德膠囊1.84 mg，每天一次，為臨床推薦劑量的2倍，連服28 d，并與單劑量鹽酸偽麻黃堿片60 mg同服，與單服鹽酸偽麻黃堿片比較，心率和血壓無明顯差異。β-受體阻滯藥或鈣通道阻滯藥與鹽酸奧扎莫德膠囊聯(lián)用可維持鹽酸奧扎莫德膠囊劑量，鹽酸普洛萘爾片及鹽酸地爾硫片或β-受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥同時(shí)與鹽酸奧扎莫德膠囊聯(lián)用尚未進(jìn)行研究[1-2]。

2.2.5肺功能指標(biāo)下降 隨著鹽酸奧扎莫德膠囊劑量增加，一秒用力呼氣的容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)相應(yīng)下降，并與鹽酸奧扎莫德膠囊劑量呈正相關(guān)[1-2]。

2.2.6心臟電生理學(xué) 健康受試者接受鹽酸奧扎莫德膠囊劑量遞增試驗(yàn)，每天一次，為期14 d；劑量為0.23 mg，服4 d；劑量為0.46 mg，服3 d；劑量為0.92 mg，服3 d；劑量為1.84 mg，相當(dāng)于最大臨床推薦劑量的2倍，服4 d。受試者QTc延長無臨床意義[1-2]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 鹽酸奧扎莫德膠囊及其主要活性代謝物CC112273在穩(wěn)態(tài)時(shí)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)： RRMS患者口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，每天一次，穩(wěn)態(tài)時(shí)奧扎莫德及其活性代謝物CC112273血漿藥物濃度峰值的均值(Cmax，ss)與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)分別為0.244 ng·mL-1(31.8%)和6.98 ng·mL-1(42.7%)。AUCtau，ss與CV為4.46 ng·h·mL-1(31.8%) 和143.77 ng·h·mL-1(39.2%)。鹽酸奧扎莫德膠囊的劑量在0.46～0.92 mg范圍內(nèi)，Cmax和AUC增加與鹽酸奧扎莫德膠囊的劑量呈正相關(guān)。健康受試者口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，每天一次，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間與CV，鹽酸奧扎莫德膠囊為102 h(28.2%)，代謝物CC112273為45 d(45%)。蓄積比與CV為2.40(21.1%)和16(101%)[1-2]。

2.3.1吸收 口服鹽酸奧扎莫德膠囊，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)時(shí)間(tmax)6～8 h。進(jìn)食高脂、高熱餐時(shí)服藥，對Cmax和AUC的影響無臨床意義[1-2]。

2.3.2分布 鹽酸奧扎莫德表觀分布容積(Vz/F)均值與CV為5 590 L(27%)，奧扎莫德及其代謝物CC112273和CC1084037與人血漿蛋白結(jié)合率分別約為98.2%，99.8%和99.3%[1-2]。

2.3.3消除 RRMS患者口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，每天一次，奧扎莫德血漿半衰期(t1/2)均值與CV約為21 h(15%)。CC112273及其直接互轉(zhuǎn)化代謝物CC1084037有效半衰期均值與CV約11 d (104%)。奧扎莫德口腔表觀清除率均值與CV約為192 L·h-1(37%)[1-2]。

2.3.4代謝 奧扎莫德被多種酶代謝，生成循環(huán)內(nèi)主要活性代謝物，如CC112273和CC1084037及次要活性代謝物，如RP101988、RP101075和RP101509等，這些代謝物都對S1P1和S1P5受體有類似的活性和選擇性。奧扎莫德被ALDH/ADH代謝形成羧酸代謝物RP101988及被CYP3A4代謝生成RP101075。其后RP101075再被NAT-2代謝形成RP101442，或被MAO-B代謝形成CC112273。CC112273和CC1084037之間的代謝轉(zhuǎn)換有利于轉(zhuǎn)化為CC112273。在人體循環(huán)中，約94%總活性接觸物由6%奧扎莫德、73%的CC112273和15%的CC1084037構(gòu)成[1-2]。

2.3.5排泄 單次口服放射性標(biāo)記的鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，約26%放射性從尿中回收，37%從糞便回收，回收物主要由非活性代謝物組成[1-2]。

2.3.6特殊人群藥動(dòng)學(xué) ①性別對奧扎莫德及CC112273藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響無臨床意義。尚不清楚年齡≥65歲老年患者和肝損傷患者對奧扎莫德動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。②腎損傷患者：一項(xiàng)針對腎損傷患者的臨床試驗(yàn)，單次口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.23 mg，終末期腎病受試者(n=8)與腎功能正常受試者(n=8)比較，奧扎莫德的接觸量(AUClast)增加27%，代謝物CC112273的(AUClast)約降低23%。根據(jù)本試驗(yàn)結(jié)果，一般腎臟損害患者對奧扎莫德或CC112273對藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響無臨床意義。③吸煙者：穩(wěn)態(tài)時(shí)，吸煙者對CC112273的接觸量(AUC)比不吸煙者約低50%。吸煙對RRMS患者服用鹽酸奧扎莫德膠囊治療的臨床影響尚不清楚。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃對鹽酸奧扎莫德膠囊開展23項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于治療MS、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Crohn's)等適應(yīng)證，納入受試者11 554例，其中Ⅰ期臨床8項(xiàng)550例，Ⅱ期臨床3項(xiàng)313例，Ⅱ/Ⅲ期臨床1項(xiàng)258例和Ⅲ期臨床11項(xiàng)10 433例。用于治療MS的臨床試驗(yàn)，包括健康受試者的藥動(dòng)學(xué)的臨床研究14項(xiàng)，納入受試者6267例。其中健康受試者Ⅰ期臨床7項(xiàng)528例；MS患者，Ⅰ期臨床1項(xiàng)22例。Ⅱ期臨床1項(xiàng)48例。Ⅱ/Ⅲ期臨床1項(xiàng)258例。Ⅲ期臨床4項(xiàng)5411例。在FDA批準(zhǔn)鹽酸奧扎莫德膠囊上市之際，已基本完成全部臨床試驗(yàn)，少數(shù)試驗(yàn)尚處于數(shù)據(jù)處理的收尾工作，至2020年5月28日將全部完成。研發(fā)公司已在刊物公開發(fā)表一篇Ⅱ期臨床試驗(yàn)和2篇Ⅲ期臨床試驗(yàn)詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)[2-6]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)2010年修訂的McDonald標(biāo)準(zhǔn)，診斷為MS。②基線擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS )評分介于0～5.0[2-6]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) PPMS[2-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 至24個(gè)月底的年化復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)，時(shí)限為24個(gè)月。復(fù)發(fā)率定義為基于治療研究者確認(rèn)的復(fù)發(fā)。任何新的或復(fù)發(fā)的神經(jīng)癥狀，如果在治療方案定義的復(fù)發(fā)開始后不到30 d發(fā)生，則被視為同一復(fù)發(fā)的一部分，即如果兩個(gè)復(fù)發(fā)發(fā)病日彼此<30 d，則被視為1次復(fù)發(fā)，發(fā)病日為兩個(gè)復(fù)發(fā)中較早的一個(gè)[2-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①24個(gè)月內(nèi)新發(fā)的或擴(kuò)大的高強(qiáng)度T2加權(quán)腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)病灶數(shù)，時(shí)限為24個(gè)月，每次掃描新發(fā)或擴(kuò)大的高強(qiáng)度T2加權(quán)腦MRI病灶的數(shù)目是自治療以來第12周至第24周新的或增大的T2病灶的累積數(shù)目計(jì)算的。②第24個(gè)月釓增強(qiáng)(gadolinium-enhancing，GdE)腦MRI病變數(shù)量，時(shí)限為24個(gè)月，每次MRI掃描，測量釓增強(qiáng)的T1病灶的數(shù)目，為24個(gè)月時(shí)釓增強(qiáng)的T1病灶的總數(shù)。包括具有未丟失MRI結(jié)果的受試者，并納入分析人群。③3個(gè)月和6個(gè)月后確診擴(kuò)展殘疾狀況量表(EDSS)持續(xù)惡化為≥1.0分，確認(rèn)殘疾進(jìn)展的開始時(shí)間。時(shí)限為第6個(gè)月。EDSS是一種被廣泛接受的序貫量表，用于評估特定時(shí)間內(nèi)的殘疾狀況以及患者和MS臨床研究中隨時(shí)間推移的殘疾進(jìn)展情況。殘疾級別是基于神經(jīng)系統(tǒng)檢查，獲得7個(gè)神經(jīng)功能系統(tǒng)評分和步行評分，這兩個(gè)分?jǐn)?shù)結(jié)合起來確定EDSS總分，范圍從0(正常)到10(MS死亡)。神經(jīng)功能系統(tǒng)包括視覺、腦干、錐體、小腦、感覺、直腸膀胱和大腦。移動(dòng)的測量是基于是否存在限制和需要輔助及達(dá)到最小的距離水平。④第24個(gè)月無釓增強(qiáng)病灶的患者比例，時(shí)限為24個(gè)月。若受試者從第一次研究治療之日至第24個(gè)月MRI掃描，未顯示釓增強(qiáng)病灶，則在24個(gè)月時(shí)被視為無病變。⑤第24個(gè)月新發(fā)或擴(kuò)大T2病灶的患者的比例，時(shí)限為24個(gè)月，如果受試者從第一次研究治療之日起至研究結(jié)束日止，未顯示T2病變復(fù)發(fā)跡象，則在第24個(gè)月時(shí)被認(rèn)為T2病變無復(fù)發(fā)。⑥從基線至第24個(gè)月用MRI掃描測量萎縮程度，時(shí)限為24個(gè)月，從基線至第24個(gè)月，腦MRI掃描歸一化，測量腦體積(萎縮)變化百分比，腦容量以cm3為單位表示。⑦從基線至第24個(gè)月對NS功能復(fù)合量表(MSFC)，包括低對比度字母視力測試 (low-contrast letter acuity test，LCLA)的變化，時(shí)限為24個(gè)月。MSFC-LCLA量表是一系列檢查量表，包括下列4個(gè)單項(xiàng)量表：a.定時(shí)步行25英尺量表，以秒為單位，記錄步行25英尺(1英尺=0.30 m)的時(shí)間。b.9孔樁測試(9-hole peg test，9HPT)，這是定量測量上肢(手臂和手)的功能量表。c.符號-數(shù)字模式測試(the symbol digit modalities test，SDMT)，這是衡量執(zhí)行認(rèn)知功能的方法，評估處理速度、靈活性和計(jì)算能力。d.LCLA用一組標(biāo)準(zhǔn)化的圖表來評估低對比度的視力z值，計(jì)算每個(gè)組成部分的MSFC平均得分，并創(chuàng)建一個(gè)綜合得分。得分為+1，表明個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)比參考群體好，得分為-1，表明個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)比參考群體差。⑧從基線至第24個(gè)月MS的生活質(zhì)量54項(xiàng)評分量表的變化值，時(shí)限為24個(gè)月。54項(xiàng)評分量表是一種多維的健康相關(guān)的生活質(zhì)量測量指標(biāo)，將一般項(xiàng)目和MS特定項(xiàng)目結(jié)合在一個(gè)單一的測量表格中。評分量表產(chǎn)生12個(gè)子量表，兩個(gè)總結(jié)分?jǐn)?shù)值和兩個(gè)額外的單項(xiàng)測量值。這些分量表包括身體功能、身體角色限制、情感角色限制、痛苦、情感幸福、能量、健康感知、社會(huì)功能、認(rèn)知功能、健康困擾、總體生活質(zhì)量和性功能?？偡譃轶w質(zhì)健康綜合總分和心理健康綜合總分。每個(gè)領(lǐng)域評分范圍從0到100，越高意味著生活質(zhì)量更好或改善[2-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 試驗(yàn)代號SUNBEAM，臨床編號為NCT02294058，是一項(xiàng)跨國多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行組及陽性藥對照治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)。招募受試者1656例，經(jīng)篩查，有1346例患者符合臨床試驗(yàn)條件，按1：1：1 采用交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)隨機(jī)分為A組(n=448)，肌內(nèi)注射β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時(shí)口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=451)，服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次和C組(n=447)，服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程1年。前7 d， A組只服安慰藥膠囊。B組和C組服遞增劑量，第1～4 天服鹽酸奧扎莫德膠囊0.25 mg(含奧扎莫德0.23 mg)，第5～7天服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，從第8天起，按所分配的劑量服藥。第1天，在服藥前和服藥后6 h，每小時(shí)測生命體征1次。6 h后，若心率<45次·min-1或在服藥后為最低值，及心電圖QTcF間隔時(shí)間延長或房室傳導(dǎo)阻滯為2度或3度，繼續(xù)監(jiān)測直至緩解。在第5天和第8天重復(fù)監(jiān)測監(jiān)測一次。前一天心臟安全性檢測有問題受試者，是否增加劑量由研究人員決定[1-2，5]。

3.2.1患者疾病的基線特征 可評價(jià)的意向治療人群：A組(n=448)、B組(n=451)和C組(n=447)依次順序列舉：①M(fèi)S出現(xiàn)癥狀的時(shí)間與SD分別為(6.9±5.9)年、(7.2±6.3)年和(6.9±6.4)年。②診斷罹患MS時(shí)間為(3.7±4.4)年、(3.7±4.5)年和(3.6±4.2)年。③MS類型：復(fù)發(fā)緩解型(RRMS)為441例(98.4%)、443例(98.2%)和438例(98.0%)；進(jìn)展復(fù)發(fā)型(PRMS)為5例(1.1%)、5例(1.1%)和9例(2.0%)；繼發(fā)復(fù)發(fā)型(SRMS)為2例(0.4%)、3例(0.7%)和0%。④擴(kuò)展殘疾狀況量表評分為(2.6±1.1) 分、(2.7±1.1) 分和(2.6±1.2) 分。⑤前12個(gè)月復(fù)發(fā)次數(shù)與SD為(1.3±0.6)次、(1.3±0.6)次和(1.3±0.6)次；前24個(gè)月復(fù)發(fā)次數(shù)與SD為(1.7±0.8)次、(1.7±0.8)次和(1.8±0.9)次。⑥之前疾病緩解療法為151例(33.7%)、132例(29.3%)和128例(28.6%)。⑦釓增強(qiáng)掃描病變數(shù)與SD為(1.7±3.2)、(1.6±3.0)和(1.8±3.4)；釓增強(qiáng)掃描病變體積與SD為(0.18±0.46)、(0.16±0.41)和(0.20±0.54) cm3。⑧T2病變數(shù)與SD為(53.7±37.8)、(53.6±35.6)和(54.5±39.5)；T2病變體積與SD為(13.6±15.2)、(13.1±15.3)和(12.5±15.3) cm3。⑨受試者正常大腦體積與SD(1443.4±78.7)、(1447.4±79.5)和(1456.0±77.9) cm3[1-2，5]。

3.2.2臨床療效評價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評價(jià)的意向治療人群：A組(n=448)、B組(n=451)和C組(n=447)。治療第12個(gè)月，經(jīng)調(diào)整后的年復(fù)發(fā)率(ARR)，A組0.35，95%CI=(0.28，0.44)，B組絕對值0.24，95%CI=(0.19，0.31)，C組絕對值0.18，95%CI=(0.14，0.24)。B組與A組比值(B/A)=0.69，95%CI=(0.55，0.86)，P=0.001 3；C組與A組比值(C/A)=0.52，95%CI=(0.41，0.66)，P<0.000 1[1-2，5]。

3.2.3臨床療效評價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評價(jià)的意向治療人群：A組(n=448)、B組(n=451)和C組(n=447)。①12個(gè)月掃描發(fā)生新發(fā)的或增大的T2病灶調(diào)整后的均值，A組為2.84，95%CI=(2.33，3.45)，B組為2.14，95%CI=(1.78，2.58)，C組為1.47 (1.20，1.78)。B組與A組的比值(B/A)=0.75，95%CI=(0.63，0.91)，P=0.0032；C組與A組比值(C/A)=0.52，95%CI=(0.43，0.63)，P<0.000 1。②第12個(gè)月釓增強(qiáng)掃描的病變數(shù)經(jīng)調(diào)整后的均值，A組為0.43，95%CI=(0.30，0.64)，B組為 0.29，95%CI=(0.20，0.42)，C組為0.16，95%CI=(0.11，0.24)。B組與A組比值(B/A)=0.66，95%CI=(0.47，0.93)，P=-0.018 2，C組與A組的比值(C/A)=0.37，95%CI=(0.26，0.54)，P<0.000 1[1-2，5]。

3.3臨床試驗(yàn)二 試驗(yàn)代號RADIANCE，臨床編號NCT02576717，是一項(xiàng)跨國多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行組和陽性藥物對照治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。招募受試者1695例，經(jīng)篩查有1320例患者符合臨床試驗(yàn)條件，按1：1：1比例采用交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)隨機(jī)分為A組(n=443)，肌內(nèi)注射β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時(shí)口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=443)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次和C組(n=434)，服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程2年。前7 d， A組只服安慰藥膠囊。B組和C組服遞增劑量，第1～4天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.25 mg(含奧扎莫德0.23 mg)，第5～7天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，從第8天起，按所分配的劑量服藥。第1天，在服藥前和服藥后6 h每小時(shí)測生命體征一次。6 h后，若心率<45次·min-1或在服藥后為最低值，及心電圖QTcF間隔時(shí)間延長或房室傳導(dǎo)阻滯為2度或3度，繼續(xù)監(jiān)測直至緩解。在第5天和第8天重復(fù)[1-2，6]。

3.3.1患者疾病基線特征 可評價(jià)的意向治療人群：A組(n=441)、B組(n=439)和C組(n=433)依次順序列舉：①M(fèi)S出現(xiàn)癥狀的時(shí)間與SD分別為(6.4±6.07)年、(6.2±5.55)年和(6.9±6.20)年。②診斷罹患MS的時(shí)間為(3.6±4.61)年、(3.5±4.21)年和(4.0±5.17)年。③MS類型：RRMS為432例(98.0%)、432例(98.4%)和425例(98.2%)；PRMS為8例(1.8%)、7例(1.6%)和8例(1.8%)；SRMS為1例(0.2%)、0%和0%。④擴(kuò)展殘疾狀況量表評分為(2.5±1.16)分、(2.5±1.17)分和(2.6±1.15) 分。⑤前12個(gè)月復(fù)發(fā)次數(shù)與SD為(1.3±0.58) 次、(1.4±0.64) 次和(1.3±0.56) 次；前24個(gè)月復(fù)發(fā)次數(shù)與SD為(1.8±0.86)次、(1.8±0.90)次和(1.7±0.82) 次。⑥之前疾病緩解療法為126例(28.6%)、131例(29.8%)和123例(28.4%)。⑦釓增強(qiáng)掃描病變數(shù)與SD為(1.8±3.54)、(1.8±3.62)和(1.6±3.78)；釓增強(qiáng)掃描病變體積與SD為(0.25±0.62)、(0.23±0.53)和(0.21±0.53) cm3。⑧T2病變數(shù)與SD為(48.7±32.62)、(48.7±36.27)和(47.9±32.37)；T2病變體積與SD為(11.50±13.29)、(11.18±13.64)和(11.64±13.40) cm3。⑨受試者正常大腦體積與SD為(1449.58±77.16)、(1452.85±71.98)和(1441.95±79.23) cm3[1-2，6]。

3.3.2臨床療效評價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評價(jià)的意向治療人群：A組(n=441)、B組(n=439)和C組(n=433)。治療第24個(gè)月，經(jīng)調(diào)整后的年復(fù)發(fā)率(ARR)，A組為0.28，95%CI= (0.23，0.32)，B組絕對值為0.22，95%CI= (0.18，0.26)，C組絕對值為0.17，95%CI= (0.14，0.21)。B組與A組的比值(B/A)=0.79，95%CI=(0.65，0.96) ，P=0.016 7；C組與A組的比值(C/A)=0.62，95%CI= (0.51，0.77)，P<0.000 1[1-2，6]。

3.3.2臨床療效評價(jià)次要觀察指標(biāo) 可評價(jià)的意向治療人群：A組(n=441)、B組(n=439)和C組(n=433)。①12個(gè)月掃描發(fā)生新發(fā)的或增大的T2病灶調(diào)整后的均值，A組為3.18，95%CI= (2.64，3.84) ，B組為2.09，95%CI=(1.74，2.51)，C組為1.84，95%CI=(1.52，2.21)。B組與A組的比值(B/A)=0.66，95%CI=(0.53，0.81)，P=0.0001；C組與A組的比值(C/A)=0.58，95%CI=(0.47，0.71)，P<0.0001。②第24個(gè)月釓增強(qiáng)掃描的病變數(shù)經(jīng)調(diào)整后的均值，A組為0.37，95%CI=(0.26，0.54)，B組為0.20，95%CI=(0.13，0.30)，C組為0.18，95%CI=(0.12，0.27)。B組與A組的比值(B/A)=0.53，95%CI=(0.35，0.81)，P=0.003 0；C組與A組的比值(C/A)=0.47，95%CI=(0.31，0.73)，P=0.0006。③僅在本次臨床試驗(yàn)出現(xiàn)的殘疾進(jìn)展：a.患者已確認(rèn)3個(gè)月殘疾進(jìn)展， A組為50例(11.3%)，B組為41例(9.3%)和C組為54例(12.5%)。B組與A組的比較的風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.80，95%CI=(0.53，1.21)，P=0.2849；C組與A組比較，HR=1.05，95%CI=(0.71，1.54)，P=0.8224。b.患者已確認(rèn)6個(gè)月殘疾進(jìn)展，A組為29例(6.6%)，B組為32例(7.3%)和C組為42例(9.7%)。B組與A組比較風(fēng)險(xiǎn)比HR=1.10，95%CI=(0.66，1.82)，P=0.7154；C組與A組的比較， HR=1.44，95%CI=(0.89，2.31)，P=0.1353[1-2，6]。

匯總兩項(xiàng)試驗(yàn)殘疾進(jìn)展：a.已確認(rèn)的參與者3個(gè)月殘疾進(jìn)展，A組為69/889例(7.8%)，B組為58/890例(6.5%)和C組為67/880例(7.6%)。B組與A組的比較的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.82，95%CI=(0.58，1.17)，P=0.2698； C組與A組的比較，HR=0.95，95%CI=(0.68，1.33)，P=0.765 1。b.已確認(rèn)的參與者6個(gè)月殘疾進(jìn)展，A組為36/889例(4.0%)，B組為43/890例(4.8%)，C組為51/880例(5.8%)。B組與A組的比較，HR=1.19，95%CI=(0.76，1.85)，P=0.4447；C組與A組的比較，HR=1.41， 95%CI=(0.92，2.17)，P=0.112 6。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司已在刊物公開發(fā)表2篇Ⅲ期臨床試驗(yàn)所發(fā)生的不良事件數(shù)據(jù)，受試者疾病特征不同，接受治療用藥各異，只能分開敘述[3-6]。

4.1臨床試驗(yàn)一 試驗(yàn)代號SUNBEAM，臨床編號NCT02294058，是一項(xiàng)跨國多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行組及陽性藥對照治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。經(jīng)篩查，1346例患者符合臨床試驗(yàn)條件，按1：1：1隨機(jī)分為A組(n=448)，肌內(nèi)注射β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時(shí)口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=451)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次；C組(n=447)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程1年?？稍u價(jià)的病例數(shù)，A組(n=445)，B組(n=453)和C組(n=448)。依次順序列舉所發(fā)生的不良反應(yīng)事件；任何不良反應(yīng)事件為336例(75.5%)、259例(57.2%)和268例(59.8%)。嚴(yán)重不良反應(yīng)事件為10例(2.2%)、10例(2.2%)和7例(1.6%)。因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致停藥為16例(3.6%)、7例(1.5%)和13例(2.9%)。服奧扎莫得膠囊發(fā)生≥2%及注射β-1a干擾素發(fā)生≥1%不良事件分別為：鼻咽炎36例(8.1%)、44例(9.7%)和30例(6.7%)；頭痛25例(5.6%)、27例(6.0%)和34例(7.6%)；上呼吸道感染24例(5.4%)、31例(6.8%)和18例(4.0%)；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高8例(1.8%)、12例(2.6%)和21例(4.7%)；背痛9例(2.0%)、10例(2.2%)和17例(3.8%)；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高2例(0.4%)、10例(2.2%)和15例(3.3%)；呼吸道病毒感染3例(0.7%)、10例(2.2%)和15例(3.3%)；尿路感染10例(2.2%)、8例(1.8%)和17例(3.8%)；高膽固醇血癥5例(1.1%)、6例(1.3%)和11例(2.5%)；高血壓4例(0.9%)、11例(2.4%)和6例(1.3%)；咽炎5例(1.1%)、6例(1.3%)和11例(2.5%)；鼻炎3例(0.7%)、8例(1.8%)和9例(2.0%)；上腹痛3例(0.7%)、9例(2.0%)和6例(1.3%)[1-2，5]。

4.2臨床試驗(yàn)二 試驗(yàn)代號RADIANCE，臨床編號NCT02576717，是一項(xiàng)跨國多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行組和陽性藥物對照治療復(fù)發(fā)性MS患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。經(jīng)篩查，1320例患者符合臨床試驗(yàn)條件，按 1：1：1隨機(jī)分為A組(n=443)，肌注β-1a干擾素30 μg，每周一次，同時(shí)口服安慰藥膠囊，每天一次；B組(n=443)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.5 mg(含奧扎莫德0.46 mg)，每天一次；C組(n=434)，口服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg(含奧扎莫德0.92 mg)，每天一次。療程2年?？稍u價(jià)病例數(shù)，A組(n=440)，B組(n=439)和C組(n=434)。依次順序列舉所發(fā)生的不良反應(yīng)事件；任何不良事件分別為365例(83.0%)、326例(74.3%)和324例(74.7%)；嚴(yán)重不良事件19例(4.3%)、19例(4.3%)和15例(3.5%)；不良事件導(dǎo)致停藥18例(4.1%)、14例(3.2%)和13例(3.0%)；死亡0%、1例(0.2%)和0%。口服奧扎莫得膠囊發(fā)生≥2%及注射β-1a干擾素發(fā)生≥1%不良事件分別為：鼻咽炎48例(10.9%)、59例(13.4%)和68例(15.7%)；ALS升高20例(4.5%)、29例(6.6%)和26例(6.0%)；高血壓14例(3.2%)、20例(4.6%)和24例(5.5%)；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高9例(2.0%)、16例(3.6%)和25例(5.8%)；咽炎15例(3.4%)、24例(5.5%)和17例(3.9%)；尿路感染17例(3.9%)、22例(5.0%)和19例(4.4%)；背痛14例(3.2%)、21例(4.8%)和18例(4.1%)；疲乏12例(2.7%)、17例(3.9%)和16例(3.7%)；關(guān)節(jié)痛6例(1.4%)、17例(3.9%)和15例(3.5%)；上腹痛6例(1.4%)、8例(1.8%)和14例(3.2%)；腹瀉8例(1.8%)、14例(3.2%)和8例(1.8%)；眩暈5例(1.1%)、10例(2.3%)和8例(1.8%)[1-2，6]。

5 適應(yīng)證

鹽酸奧扎莫德膠囊是一種鞘氨醇1-磷酸受體調(diào)節(jié)藥，適用于治療成人MS的復(fù)發(fā)癥，包括CIS、RRMS和活動(dòng)性繼發(fā)性多發(fā)性硬化癥(active secondary progressive multiple sclerosis，ASPMS)等[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 鹽酸奧扎莫德膠囊是口服硬膠囊劑，有3種規(guī)格，每粒含鹽酸奧扎莫德0.25，0.5或1.0 mg，其有效成分分別含奧扎莫德0.23，0.46或0.92 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1服首次劑量前的詢問與檢測 ①全血計(jì)數(shù)，獲取最近，即在過去6個(gè)月內(nèi)或在先前MS治療停止后的完整血液計(jì)數(shù)(CBC)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。②心臟評估，獲取心電圖(ECG)以確定先前是否存在存在傳導(dǎo)異常。某些患者既往有心臟病史，應(yīng)尋求專家的建議。③檢測肝功能，獲取過去6個(gè)月內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平數(shù)據(jù)。④眼科評估，有葡萄膜炎或黃斑水腫病史的患者需進(jìn)行眼底檢查，對包括黃斑在內(nèi)的眼底進(jìn)行評估。⑤接種疫苗，在服鹽酸奧扎莫德膠囊前，應(yīng)檢測患者的水痘帶狀皰疹病毒(VZV)抗體，若抗體陰性，建議患者在開始服藥前至少1個(gè)月接種VZV疫苗。⑥詢問患者目前或以往服用的藥物：若患者正在服用抗腫瘤、免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥，或服用過這些藥物的病史，在開始服鹽酸奧扎莫德膠囊治療前，應(yīng)考慮可能的非預(yù)期的附加免疫抑制作用和預(yù)防措施及藥物相互作用。應(yīng)確定患者是否正在服用可能減慢心率或房室傳導(dǎo)的藥物[1-2]。

6.2.2起始劑量與維持劑量 ①前7 d服梯度遞增劑量。第1～4天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.25 mg，每天一次；第5～7天口服鹽酸奧扎莫德膠囊0.50 mg，每天一次。②第8天起服維持劑量，服鹽酸奧扎莫德膠囊1.0 mg。③膠囊需整粒吞服，是否與食物同服均可[1-2]。

6.2.3治療中斷后重新開始服藥 若在治療前兩周未服用鹽酸奧扎莫德膠囊，用梯度遞增劑量重新開始治療；若經(jīng)兩周治療后，錯(cuò)失一次劑量，可繼續(xù)按治療計(jì)劃繼續(xù)服藥。

7 禁忌證

下列患者禁服鹽酸奧扎莫德膠囊：①過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作、需要住院治療的失代償性心力衰竭或III或IV級心力衰竭。②有莫氏(Mobitz)Ⅱ型二級或三級房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征或竇房傳導(dǎo)阻滯，除非患者攜帶功能性起搏器。③患有未經(jīng)治療的嚴(yán)重睡眠呼吸暫停癥。④正在服用單胺氧化酶(MAO)抑制藥[1-2]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1感染風(fēng)險(xiǎn) 因鹽酸奧扎莫德膠囊能使淋巴細(xì)胞在淋巴組織被可逆性隔離，可致外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均值減少至基線的45%，可能增加對感染的敏感性，其中一些患者發(fā)生危及生命和罕見的致命感染。在Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中，接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者，總感染率和嚴(yán)重感染率與肌內(nèi)注射干擾素患者相似(分別為35%：34%和1%：0.8%)?？诜}酸奧扎莫德膠囊增加病毒性上呼吸道感染、尿路感染和水痘-VZV感染風(fēng)險(xiǎn)。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.2×109·L-1患者比例為3.3%。當(dāng)患者繼續(xù)接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療時(shí)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)通?；謴?fù)到大于0.2×109·L-1。停服鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg后，外周血淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常中位時(shí)間為30 d，約90%患者3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。①皰疹病毒感染：在Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中，有0.6%患者接受鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg治療和0.2%患者接受IFN -1a治療后，報(bào)告發(fā)生VZV感染不良反應(yīng)。單純皰疹病毒性腦炎和VZV腦膜炎已在接受S1P受體調(diào)節(jié)藥治療報(bào)告過了。不能確認(rèn)VZV感染史的患者，或無VZV免疫接種記錄的患者，應(yīng)在開始服藥前檢測VZV抗體。②隱球菌感染：曾報(bào)道接受S1P受體調(diào)節(jié)藥治療的患者，出現(xiàn)致死性隱球菌性腦膜炎(CM)和播散性隱球菌感染。應(yīng)警惕CM的臨床癥狀或體征。出現(xiàn)隱球菌感染癥狀或體征的患者應(yīng)立即接受診斷評估和治療。在排除隱球菌感染之前，應(yīng)暫停治療。如果確診為CM，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。③進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)；PML是一種由詹姆斯敦峽谷病毒(Jamestown canyon virus，JCV)引起的腦機(jī)會(huì)性病毒感染，通常發(fā)生在免疫功能受損的患者身上，導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。典型癥狀包括身體一側(cè)逐漸虛弱或四肢笨拙、視力障礙、思維、記憶和方向模糊和個(gè)性改變。在接受S1P受體調(diào)節(jié)藥和其他MS治療的患者中，PML與一些危險(xiǎn)因素有關(guān)，如患者免疫功能減退或接受免疫抑制藥綜合治療。應(yīng)警惕可能出現(xiàn)PML的臨床癥狀或表現(xiàn)。若懷疑PML，應(yīng)暫停服鹽酸奧扎莫德膠囊治療，直至診斷評估排除[2-4]。

8.2緩慢性心律失常與房室傳導(dǎo)延遲 開始服鹽酸奧扎莫德膠囊可能導(dǎo)致心率短暫下降和房室傳導(dǎo)延遲，服藥前7 d應(yīng)采取劑量遞增方案，以達(dá)到維持劑量。①心率降低：開始服口服鹽酸奧扎莫德膠囊可能導(dǎo)致心率短暫下降。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初始服鹽酸奧扎莫德膠囊的劑量為0.23 mg，在第1天第5小時(shí)，心率平均下降幅度最大，為1.2次·min-1，第6小時(shí)恢復(fù)至接近基線。最大心率效應(yīng)出現(xiàn)在第8天。未觀察到心率低于40次·min-1。不采用劑量遞增方案，可能使心率下降幅度更大。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，0.6%患者服鹽酸奧扎莫德膠囊后當(dāng)天出現(xiàn)心動(dòng)過緩，第1天后，心動(dòng)過緩發(fā)生率0.8%，而注射干擾素患者為0.7%。②房室傳導(dǎo)延遲：開始服鹽酸奧扎莫德膠囊可能發(fā)生一過性房室傳導(dǎo)延遲。劑量未經(jīng)梯度遞增，其奧扎莫德的接觸量高于推薦劑量時(shí)，健康受試者中觀察到出現(xiàn)一級和二級1型房室傳導(dǎo)阻滯，但在Ⅰ～Ⅱ期臨床劑量梯度遞增試驗(yàn)研究中，尚無患者發(fā)生二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯。對于下列患者：a.QT間期明顯延長(男性QTcF>450 ms，女性>470 ms)；b.心律失常需要用1a或III類抗心律失常藥物治療者；c.有缺血性心臟病、心力衰竭、心搏驟?；蛐募」Ｋ啦∈贰⒛X血管病和高血壓失控史者；d.有大于二級莫氏Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征或竇房結(jié)性心臟傳導(dǎo)阻滯病史者。若考慮服鹽酸奧扎莫德膠囊治療，需征求心臟病專家的建議。

8.3肝損傷 接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。若最近6個(gè)月內(nèi)未檢測轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，在開始服鹽酸奧扎莫德膠囊前應(yīng)檢測肝功能。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，1.6%患者接受鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg，1.3%患者注射干擾素治療，ALT≥5倍ULN。5.5%患者服鹽酸奧扎莫德膠囊和3.1%患者注射干擾素，ALT≥3倍ULN。ALT≥3倍ULN的平均時(shí)間為6個(gè)月。79%患者繼續(xù)服鹽酸奧扎莫德膠囊治療，2～4周內(nèi)，ALT恢復(fù)至<3倍ULN。臨床試驗(yàn)中，因肝酶升高而停藥的比例為1.1%，注射干擾素患者0.8%。若患者出現(xiàn)肝功能障礙癥狀，有不明原因惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食、黃疸和(或)尿液變色，應(yīng)檢查肝功能，證實(shí)有嚴(yán)重的肝損傷者，立即停藥。有明顯肝臟疾病史的患者應(yīng)慎服鹽酸奧扎莫德膠囊[2-4]。

8.4血壓升高 在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，與接受注射干擾素的患者相比，服鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者，收縮壓均值升高1～2 mmHg，但對舒張壓無影響。收縮壓升高在約治療3個(gè)月后首次出現(xiàn)，并在整個(gè)治療過程持續(xù)存在。曾報(bào)道鹽酸奧扎莫德膠囊0.92 mg 用藥組有3.9%患者，注射干擾素β-1a組有2.1%患者發(fā)生血壓升高不良反應(yīng)。在治療過程中，應(yīng)監(jiān)測血壓。某些酪胺食物可能導(dǎo)致嚴(yán)重高血壓，建議患者治療期間避免食用含有大量酪胺的食物[2-4]。

8.5影響呼吸 治療開始后3個(gè)月內(nèi)，鹽酸奧扎莫德膠囊服藥組患者出現(xiàn)1 s內(nèi)絕對用力呼氣容積(FEV1)減少與劑量呈正相關(guān)。在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，于12個(gè)月時(shí)，與注射干擾素β-1a治療組比較，口服鹽酸奧扎莫德膠囊患者，絕對FEV1比基線下降60 mL，95%CI=(-100，-20)mL。預(yù)測FEV1百分比均值差異為1.9%，95%CI=(-2.9，-0.8)%。在治療第3個(gè)月，匯總分析表明，兩組FEV1相差60 mL，95%CI=(-110，-10)mL；預(yù)測FEV1百分比均值差異為1.4%，95%CI=(-2.6，-0.2)%。強(qiáng)迫肺活量(FVC)絕對值和預(yù)測百分比下降也與劑量呈正相關(guān)，停服鹽酸奧扎莫德膠囊，F(xiàn)EV1或FVC下降可逆。若在治療過程患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，應(yīng)進(jìn)行呼吸功能測定[2-4]。

8.6黃斑水腫 包括鹽酸奧扎莫德在內(nèi)的S1P調(diào)節(jié)藥與黃斑水腫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，接受鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者，有0.3%觀察到黃斑水腫，而注射IFN -1a治療的患者有0.3%觀察到黃斑水腫。任何時(shí)候，若患者服用鹽酸奧扎莫德膠囊時(shí)出現(xiàn)視力任何變化，建議對眼底包括黃斑進(jìn)行眼科檢查。黃斑水腫患者繼續(xù)服用鹽酸奧扎莫德膠囊治療尚未得到評估。決定是否停用鹽酸奧扎莫德膠囊需權(quán)衡患者潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者服鹽酸奧扎莫德膠囊治療期間，出現(xiàn)黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)增加。有葡萄膜炎病史的MS患者黃斑水腫發(fā)生率也增加。治療前除檢查包括黃斑在內(nèi)的眼底，有糖尿病或葡萄膜炎病史的MS患者應(yīng)定期進(jìn)行隨訪檢查[2-4]。

8.7后腦動(dòng)脈可逆性腦病綜合征 接受S1P受體調(diào)節(jié)藥治療的患者中，出現(xiàn)罕見的后腦部動(dòng)脈可逆性腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。在鹽酸奧扎莫德膠囊對照臨床試驗(yàn)中，也報(bào)告1例PRES。如果服鹽酸奧扎莫德膠囊治療的患者出現(xiàn)任何意外的神經(jīng)或精神癥狀與體征，如認(rèn)知缺陷、行為改變、皮質(zhì)視覺障礙或任何其他神經(jīng)皮質(zhì)癥狀與體征，提示顱內(nèi)壓升高或神經(jīng)系統(tǒng)加速惡化的癥狀與體征，應(yīng)立即安排完整的身體和神經(jīng)檢查，并考慮MRI掃描。PRES的癥狀通?？赡?，但可能演變成缺血性腦卒中或腦出血。延誤診斷和治療可導(dǎo)致永久性神經(jīng)后遺癥。如果懷疑PRES，應(yīng)停止治療[2-4]。

8.8先前用免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥治療產(chǎn)生的非預(yù)期的附加免疫抑制效應(yīng) 從具有長期免疫效應(yīng)的藥物中切換時(shí)，需考慮這些藥物的半衰期和作用方式，避免意外的產(chǎn)生附加免疫抑制效應(yīng)，在開始服鹽酸奧扎莫德膠囊時(shí)可將疾病重新激活的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。不建議在用阿侖單抗(alemtuzumab)治療后開始口服鹽酸奧扎莫德膠囊[2-4]。

8.9停服鹽酸奧扎莫德膠囊后殘疾嚴(yán)重增加 停服S1P受體調(diào)節(jié)藥后，極少數(shù)報(bào)道出現(xiàn)疾病加重，包括疾病反彈。停服鹽酸奧扎莫德膠囊治療后，應(yīng)考慮疾病是否嚴(yán)重加重的可能性，若需要可適當(dāng)治療[2-4]。

8.10停服鹽酸奧扎莫德膠囊對免疫系統(tǒng)的影響 外周血淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常范圍的中位時(shí)間為30 d，約90%患者在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到正常范圍，在此期間使用免疫抑制藥，可能對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生額外影響，末次服鹽酸奧扎莫德膠囊4周內(nèi)，開始使用其他藥物時(shí)應(yīng)慎用。

8.11胎兒風(fēng)險(xiǎn)與妊娠婦女用藥 目前尚未對妊娠婦女進(jìn)行充分和良好的對照研究。根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，鹽酸奧扎莫德膠囊可能對胎兒造成傷害。將奧扎莫德從體內(nèi)清除約需要3個(gè)月，有生育潛力的女性患者治療期間和停藥后3個(gè)月需采取有效避孕措施[2-4]。

8.12哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于母乳中含有奧扎莫德及對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響，以及該藥對母乳生產(chǎn)影響的數(shù)據(jù)。哺乳期大鼠喂飼奧扎莫德后，乳汁中檢測到奧扎莫德和(或)代謝物，其含量均高于母體血漿含量。除考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒發(fā)育和健康的益處外，還應(yīng)考慮母親服用鹽酸奧扎莫德膠囊的臨床治療需要，以及母乳喂養(yǎng)嬰兒存在任何潛在不利影響或?qū)δ赣H疾病狀況的影響[2]。

8.13有生殖潛力的患者用藥 開始服鹽酸奧扎莫德膠囊治療之前，應(yīng)向有生育潛力的婦女勸告該藥對胎兒的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)性及在服用鹽酸奧扎莫德膠囊治療期間避孕的必要性。因停藥后需要很長時(shí)間才能將藥物從體內(nèi)排除，對胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)可能持續(xù)存在，停藥后3個(gè)月，也應(yīng)堅(jiān)持使用有效避孕措施[2]。

8.14兒科患者用藥 兒科患者用藥的安全性和有效性尚未被證實(shí)，不在適應(yīng)證之列[2]。

8.15老年患者用藥 奧扎莫德膠囊臨床研究尚未包括足夠數(shù)量年齡≥65歲患者，以確定其反應(yīng)是否與較年輕受試者有差異。老年患者選擇劑量應(yīng)謹(jǐn)慎，其肝、腎或心功能下降及伴隨的疾病或服用其他治療藥物有更高頻率[2]。

8.16肝損傷患者用藥 肝損傷患者是否影響奧扎莫德主要活性代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)尚不清楚，不推薦肝損傷患者服用奧扎莫德膠囊[2]。

9 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA給予研發(fā)公司鹽酸奧扎莫德膠囊排他性保護(hù)期至2025年3月25日期滿。研發(fā)公司申請3份美國專利：US8481573、US8796318和US9382217，保護(hù)鹽酸奧扎莫德膠囊的品種和適應(yīng)證專利，均已授權(quán)，專利期至2029年5月14日期滿，相應(yīng)的中國專利CN102118972也已授權(quán)，專利期至2029年5月14日期滿。新基(Celgene)醫(yī)藥咨詢(上海)有限公司于2018年8月23日向國家藥品監(jiān)督管理局提出鹽酸奧扎莫德膠囊進(jìn)口注冊證申請已被受理，經(jīng)2020年2月27日提交補(bǔ)充申請資料后，已被批準(zhǔn)開展臨床驗(yàn)證試驗(yàn)。2020年5月9日已在國家藥品監(jiān)督管理局的“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺”公示，登記號為CTR20200850，計(jì)劃在中國對24例健康受試者開展鹽酸奧扎莫德膠囊的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)正在進(jìn)行中。筆者尚未查閱到國內(nèi)藥企仿制該品種的信息，但已有藥企和高等院校申請近10份鹽酸奧扎莫德及其重要中間體的制備新工藝、新晶型、新劑型和新適應(yīng)證的專利，均在審核中。