脂肪肝與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

覃玉君

廣西河池市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 547000

隨著人類壽命的延長及生活質(zhì)量的提高，骨質(zhì)疏松癥和脂肪肝的發(fā)病率逐年增高，嚴重影響著人們的健康，也逐漸得到人們的廣泛關(guān)注。骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨病，以骨量減低、易發(fā)骨折為主要表現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折是致死、致殘的主要原因之一，危害巨大。脂肪肝普遍被認為是一類與脂代謝紊亂相關(guān)的慢性肝臟疾病，近年有研究發(fā)現(xiàn)其可能是骨質(zhì)疏松的危險因素之一。

1 骨質(zhì)疏松癥與脂肪肝的概述

1.1 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥是由多種基因和非遺傳因素交互作用而累積的結(jié)果。隨著增齡、性激素下降，各種病因?qū)е碌木S生素D缺乏，鈣吸收下降，甲狀旁腺功能亢進及炎性因子如IL-1、6、7、16，TNF-α(腫瘤壞死因子α)、PGE2(前列腺素E2)等增高，GH-IGF(生長激素—胰島素樣生長因子)軸功能下降、體力活動少、肌少癥以及氧化應(yīng)激和糖基化增加，這一系列病理生理機制引起骨細胞、成骨細胞和破骨細胞的生成及凋亡失衡，骨形成減少、骨吸收增加、骨脆性增加，易發(fā)骨折。有多種影響骨代謝疾病如內(nèi)分泌代謝疾病、肝病、腎病以及使用影響骨代謝藥物等[1]。

1.2 脂肪肝 脂肪肝由多因素干擾，發(fā)病機制復(fù)雜。綜合目前研究資料提示，脂毒性、高胰島素血癥、內(nèi)毒素脂多糖類等引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肝細胞損傷、凋亡[2]。而腸功能紊亂導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、人體長期大量熱量攝入、久坐少活動等均與脂肪肝有很大的關(guān)聯(lián)性。還有糖類、免疫細胞、TNF-α、脂聯(lián)素、瘦素等參與了游離脂肪酸生成及肝細胞內(nèi)氧化應(yīng)激、線粒體損傷過程均可導(dǎo)致脂肪肝的演變及加重。

2 骨質(zhì)疏松癥與脂肪肝的關(guān)系

根據(jù)相關(guān)文獻資料表明，脂肪肝可能與骨量減少相關(guān)。絕經(jīng)后女性NAFLD組腰椎BMD(骨密度)低于無脂肪肝組，中老年男性NAFLD(非酒精性脂肪肝)患者骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率增高[3]。楊鴻兵等[4]發(fā)現(xiàn)男女性脂肪肝組和肥胖組骨量減低的發(fā)病率比非脂肪肝組和非肥胖組的發(fā)病率明顯升高，脂肪肝與肥胖存在直線正相關(guān)，考慮脂肪肝對骨密度的影響可能是BMI在其中起關(guān)鍵作用。據(jù)韓國一項體檢統(tǒng)計男性髖部骨密度與脂肪肝呈負相關(guān)，絕經(jīng)后女性腰椎骨密度和脂肪肝呈正相關(guān)[5]，考慮可能因為輕度脂肪肝對骨密度的影響不大，進展的脂肪肝可能和骨密度下降有關(guān)，男性和女性在飲食生活習(xí)慣、骨骼結(jié)構(gòu)、性激素水平、脂肪沉積分布及骨折發(fā)生風(fēng)險等方面存在差異，而軀干部脂肪可能對腰椎骨密度起到一定的保護作用。目前，骨質(zhì)疏松癥與脂肪肝之間的關(guān)系說法不一，兩者之間的病理生理機制尚不清楚，有待進一步研究。

2.1 脂肪肝與骨質(zhì)疏松癥相互聯(lián)系的病理機制 脂肪肝與骨質(zhì)疏松相互關(guān)系的發(fā)生機制比較復(fù)雜，到目前為止，兩者之間的病理生理學(xué)聯(lián)系還不完全清楚。脂肪肝可導(dǎo)致多種代謝紊亂和肝臟組織學(xué)變化重疊，肝臟病變是多種致病介質(zhì)的主要來源如促炎、促凝、促纖維化細胞因子等，這些都可能會進一步放大骨損傷、激素代謝紊亂及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身多系統(tǒng)胰島素抵抗可能會對骨骼結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。研究表明，脂肪肝和骨密度減低之間可能通過胰島素樣生長因子(IGF-1)、炎癥細胞因子、骨保護素、骨橋蛋白、瘦素等病理改變和胰島素抵抗、性激素下降及維生素D缺乏、血糖血脂異常、肥胖、運動減少、腸道菌群失調(diào)等因素而發(fā)生交聯(lián)作用，相互影響[6]。

2.1.1 生長激素—胰島素樣生長因子-1軸(GH/IGF-1)：肝臟中存在生長激素受體，生長激素可通過該受體促進肝臟合成IGF-1繼而促進骨骼生長。GH/IGF-1參與了骨骼肌的蛋白質(zhì)代謝及骨骼的生長和重塑。IGF-1主要在肝臟合成，相關(guān)研究報道了在NAFLD中IGF-1水平是下降的[1-2]，導(dǎo)致成骨細胞數(shù)量及活性下降，引起骨質(zhì)流失。

2.1.2 炎癥相關(guān)細胞因子：炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(NF-κB)、轉(zhuǎn)化生長因子β1、TNF-α及白介素IL-8、6、1等炎癥因子的表達明顯增高，一方面可誘導(dǎo)巨噬細胞集落刺激因子和NF-κB受體活化體配體(RANKL)的表達，刺激破骨細胞，抑制成骨細胞，造成骨量減少；另一方面使游離脂肪酸大量增多，線粒體脂肪酸β氧化產(chǎn)生大量反應(yīng)性氧體系(ROS)，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)會加重肝纖維化和胰島素抵抗[6]。炎癥因子可刺激破骨細胞促進骨吸收，同時使骨膠原酶分泌增加而促進骨基質(zhì)降解，成骨細胞活性下降，骨形成減少[7]。

2.1.3 骨保護素：骨保護素由成骨細胞分泌，又稱破骨細胞抑制因子，通過它與RANK競爭性結(jié)合RANKL，抑制破骨細胞分化和激活，并促進破骨細胞凋亡[1]，在骨代謝中扮演著重要的角色。新的證據(jù)表明，單純非酒精性脂肪肝發(fā)展至肝炎或肝硬化時骨保護素水平明顯下降，骨保護素可以預(yù)測脂肪肝的嚴重程度[1-2]。

2.1.4 骨橋蛋白：肝和骨組織中均可表達骨橋蛋白。骨橋蛋白通過抑制體內(nèi)礦物晶體生長來調(diào)節(jié)骨基質(zhì)礦化與骨吸收過程，能增強骨吸收，減少骨礦沉積，骨橋蛋白水平升高會使更年期婦女骨質(zhì)疏松的風(fēng)險明顯增加[1]。在NAFLD骨橋蛋白過度表達，骨橋蛋白表達增強與脂肪肝的嚴重程度相關(guān)，對脂肪肝惡化進展過程起著重要的作用[2]。

2.1.5 瘦素：脂肪組織分泌瘦素參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，抑制脂肪的合成，促進脂肪的分解，增加能量的釋放。瘦素缺乏與肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝相關(guān)，瘦素有潛在的雙重作用，既可有抗脂肪性，也可有促炎癥和促纖維化的作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)瘦素也可能對骨密度產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用，刺激肝臟分泌胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-2增加，而促進破骨細胞分化[1]。

2.2 影響脂肪肝與骨量減少的相關(guān)因素

2.2.1 胰島素抵抗和糖脂代謝異常：脂肪肝是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，肝臟脂肪增多與胰島素抵抗及肝內(nèi)甘油三酯合成增多有關(guān)，胰島素抵抗可促進單純性脂肪肝向脂肪性肝炎和肝纖維化進展。肝內(nèi)脂肪堆積與肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性下降有關(guān)。有研究表明，胰島素在成骨細胞增殖和分化過程中起到促進作用，對骨骼的微結(jié)構(gòu)和機械性能有增強作用[9]。糖脂代謝異常與鈣磷代謝失衡相關(guān)，還可引起體內(nèi)和骨代謝相關(guān)的激素如瘦素、胰島素、甲狀旁腺激素的改變，干擾成骨細胞及破骨細胞的活性，骨密度下降；有大樣本研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征、中心性肥胖、高甘油三酯與低高密度脂蛋白是40歲及以上女性發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素[10]。

2.2.2 肥胖癥：肥胖可能引起肝內(nèi)庫普弗細胞功能障礙及增加肝細胞對內(nèi)毒素的敏感性促使脂肪性肝炎的發(fā)展[9]。有學(xué)者認為脂肪細胞與成骨細胞都起源于骨髓多能間充質(zhì)干細胞，因脂肪堆積過多所致的肥胖增加脂肪細胞分化，不利于骨形成，由此推測脂肪堆積過多引起的肥胖會降低骨密度，不能減緩與年齡增長相關(guān)的骨質(zhì)流失[10]。

2.2.3 維生素D缺乏：肝臟星形細胞在維生素D的調(diào)控作用下抵抗脂肪肝的發(fā)生，維生素D的合成和分泌異常，造成肝組織中大量脂肪合成、沉積，抑制脂肪酸氧化，促進脂肪肝的發(fā)生及加重，研究發(fā)現(xiàn)維生素D受體：bb基因型是脂肪肝的獨立危險因素[11]。維生素D不僅可影響脂肪肝形成，還可調(diào)節(jié)骨代謝平衡，維生素D水平下降可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，加速骨吸收。在骨質(zhì)疏松癥的研究對象中，維生素D含量不足，補充維生素D在骨折預(yù)防中都是有益的[1]。

2.2.4 性激素下降：性激素下降會使體內(nèi)活性氧類產(chǎn)生增多，誘導(dǎo)成骨細胞和骨細胞凋亡，骨形成減少，骨吸收增加。雌激素水平下降將減弱對破骨細胞的抑制作用和骨骼對力學(xué)刺激的敏感性；雌激素可能拮抗NAFLD的發(fā)生發(fā)展，患脂肪肝的絕經(jīng)后女性因脂代謝紊亂又加重激素分泌的改變[12]。性腺功能減退男性睪酮治療后骨密度與胰島素抵抗均有所改善[13]。

2.2.5 缺乏運動：體力活動減少、久坐可導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。肌肉在運動鍛煉后分泌鳶尾素，鳶尾素對脂肪細胞和成骨細胞產(chǎn)生內(nèi)分泌作用，有誘導(dǎo)成骨細胞的分化作用；鳶尾素與肝內(nèi)甘油三酯的含量呈負相關(guān)，鳶尾素可能是肝臟、骨骼肌和骨骼之間復(fù)雜關(guān)系的重要中介物質(zhì)[14]。

2.2.6 腸功能紊亂及腸道菌群失調(diào)：當肝臟病變時，潛在的致病菌過度生長及通透性增加的腸黏膜均可使內(nèi)毒素大量進入肝內(nèi)，增加肝臟炎癥反應(yīng)，加重肝細胞損傷。姚芳芳等[15]實驗結(jié)果表明副干酪乳桿菌N1115聯(lián)合低聚果糖起到改善NAFLD的作用。腸道可能通過鈣的吸收來調(diào)節(jié)骨質(zhì)，益生元調(diào)整腸道菌群可提高腸道對鈣的吸收而增加骨密度和骨強度，維持骨骼的健康[16]。因而推測腸道菌群失衡可能在脂肪肝與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展之間起到一定作用。

3 結(jié)論

綜合國內(nèi)外一些橫斷面研究，顯示脂肪肝與骨密度減少之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，可能通過炎癥介質(zhì)、激素、物質(zhì)代謝等復(fù)雜途徑相互影響，但是它們之間確切的病理生理機制尚未明確，且需要未來大規(guī)?？v向研究證實它們之間的因果關(guān)系，為脂肪肝與骨質(zhì)疏松癥及其骨折預(yù)防治療做好準備。