腫瘤免疫治療聯(lián)合化學(xué)治療的現(xiàn)狀與未來

趙靜，蘇春霞

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433)

越來越多的證據(jù)表明，腫瘤免疫治療在很多瘤種中顯示了令人矚目的療效，但是由于腫瘤免疫作用環(huán)的復(fù)雜性，多種機(jī)制的共同作用影響了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，單藥治療的療效還有很大提升空間。研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)等傳統(tǒng)治療均具有免疫調(diào)節(jié)作用。多項(xiàng)研究評估了免疫聯(lián)合化療，以進(jìn)一步提高患者對腫瘤免疫藥物的適用率和受益率、減少反應(yīng)時(shí)間、增強(qiáng)對腫瘤癥狀/進(jìn)展的臨床控制、延長患者對藥物反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間，本文回顧免疫聯(lián)合化療的臨床研究，探討存在的問題和發(fā)展的方向。

1 免疫聯(lián)合化療的機(jī)制

免疫治療與化療聯(lián)合具有協(xié)同的抗腫瘤作用。一方面，腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞能夠通過減弱基底層細(xì)胞介導(dǎo)的化療抵抗增強(qiáng)化療藥物效果[1]。另一方面，化療藥物通過以下3個(gè)機(jī)制激活免疫反應(yīng)：①直接刺激先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫細(xì)胞；②阻斷促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的免疫抑制通路；③提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性或加強(qiáng)免疫效應(yīng)機(jī)制的敏感性。

免疫治療與化療聯(lián)合則可以充分利用化療的如下優(yōu)點(diǎn)：①降低腫瘤負(fù)荷，保留通過腫瘤壞死暴露的新抗原，進(jìn)而直接影響腫瘤基質(zhì)細(xì)胞。細(xì)胞毒性化療藥物能夠消除腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制作用，改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀況。例如，環(huán)磷酰胺能夠耗竭調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)；其他的一些化療藥物，如5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類藥物能夠降低髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量；甚至有些化療藥物具有“腫瘤疫苗”的活性，增強(qiáng)腫瘤抗原向T細(xì)胞的呈遞作用。②化療能引起免疫抑制性細(xì)胞死亡，激活免疫系統(tǒng)識(shí)別死亡細(xì)胞的特征，進(jìn)而搜索并消滅類似的細(xì)胞。

2 免疫聯(lián)合化療的臨床數(shù)據(jù)

2.1肺癌 近年來，隨著免疫治療的發(fā)展，肺癌的治療模式也發(fā)生了改變。免疫治療聯(lián)合化療逐漸成為驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)；也成為廣泛期小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的一線治療新選擇；同時(shí)也挑戰(zhàn)了NSCLC二線治療模式。

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的結(jié)果顯示，對程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)表達(dá)<50%的非鱗狀或鱗狀NSCLC患者而言，pembrolizumab聯(lián)合化療是很有吸引力的一線治療選擇[2-3]。此外，KEYNOTE-024研究也表明，對于無EGFR/ALK突變的PD-L1高表達(dá)(≥50%)的晚期NSCLC患者，一線接受pembrolizumab治療，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)均較化療明顯改善[4]。但是，到目前為止，沒有對pembrolizumab聯(lián)合化療和單用pembrolizumab進(jìn)行頭對頭比較，尚不明確在PD-L1表達(dá)≥50%的患者中，pembrolizumab聯(lián)合化療是否比單用pembrolizumab更有效。國產(chǎn)程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑卡瑞利珠單抗國內(nèi)已獲批上市，2019年世界肺癌大會(huì)(World Conference on Lung Cancen,WCLC)上口頭報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑一線治療EGFR/ALK野生型晚期非鱗NSCLC的中位PFS較單獨(dú)使用化療組顯著延長(11.3比8.3個(gè)月)，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，次要終點(diǎn)方面，卡瑞利珠單抗+化療組的客觀緩解率(objectiveresponserate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DoR)和OS均優(yōu)于化療組，且安全性好，顯示了良好的應(yīng)用前景[5]。

除了PD-1抑制劑，PD-L1抑制劑聯(lián)合治療也是晚期非鱗NSCLC一線治療的選擇。IMpower130[6]研究發(fā)現(xiàn)，ITT-WT人群中，一線接受阿特珠單抗(atezolizumab)/白蛋白紫杉醇/卡鉑組和單純化療組相比，所有PD-L1水平組都觀察到PFS和OS的獲益。值得一提的是，同樣在Ⅳ期非鱗狀NSCLC的一線治療研究IMpower132中，atezolizumab/培美曲塞/卡鉑(或順鉑)對比單獨(dú)化療組，其OS終點(diǎn)并未達(dá)到，僅取得PFS獲益[7]。IMpower131是針對atezolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC的Ⅲ期研究，PFS達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，共同研究終點(diǎn)OS未達(dá)到[8]。

大型Ⅲ期臨床研究IMpower150中atezolizumab/貝伐珠單抗/化療聯(lián)合方案探索了免疫治療聯(lián)合化療及抗血管藥物[9]，總共入組1202例患者，其最終結(jié)果于2020年美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)(AACR)大會(huì)上公布，四藥聯(lián)合組OS為19.5個(gè)月，這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的亮點(diǎn)在于入組了一線接受靶向治療耐藥后的EGFR/ALK陽性的患者，EGFR敏感突變亞組的OS較對照組明顯延長(29.4個(gè)月比18.1個(gè)月，HR=0.60)，其治療策略是EGFR突變或ALK重排患者TKI治療進(jìn)展后的選擇之一，肝轉(zhuǎn)移亞組的分析結(jié)果顯示，意向治療(intention to treat,ITT)人群中基線肝轉(zhuǎn)移患者B組比C組的OS分別為13.2個(gè)月比9.1個(gè)月(HR=0.67)，對于臨床比較難治的肝轉(zhuǎn)移而言，這項(xiàng)研究給我們臨床實(shí)踐應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑治療一線EGFR-TKI失敗，且T790M陰性患者的ORR為54.8%，DCR為93.5%，3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為51.4%[10]，展現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療在此類人群中非常好的應(yīng)用前景，全國、多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。

盡管免疫治療應(yīng)該盡早應(yīng)用，但是在一項(xiàng)二線治療的Ⅱ期隨機(jī)對照研究中，共入組78例患者，按照1：1隨機(jī)分為多西他賽單藥組或多西他賽聯(lián)合pembrolizumab組，獨(dú)立評審委員會(huì)評估的聯(lián)合組和單藥組的ORR分別為42.5%和15.8%，研究者評估的ORR分別為57.5%和28.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無論EGFR有無突變均能從聯(lián)合治療中獲益[11]。雖然這是一項(xiàng)Ⅱ期研究，但提示采用免疫聯(lián)合化療，無論在一線還是二線，較單純的化療組能明確提升臨床獲益。

SCLC的治療一直是臨床治療的難點(diǎn)，三十多年來無明顯進(jìn)展。Ⅲ期IMpower133研究顯示，免疫聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC較化療顯著延長OS及PFS[12]?；诖搜芯浚現(xiàn)DA批準(zhǔn)atezolizumab/依托泊苷/卡鉑用于廣泛期SCLC的一線治療，意味著SCLC的治療達(dá)到新的里程碑。CASPIAN研究[13]是繼IMpower133研究之后再次證實(shí)免疫聯(lián)合化療作為一線治療可以改善廣泛期SCLC的OS，SCLC迎來史上最長生存治療方案。這兩項(xiàng)研究改變了SCLC一線化療的經(jīng)典地位，對于SCLC而言實(shí)現(xiàn)了歷史性的進(jìn)步，但在聯(lián)合治療的前6個(gè)月兩項(xiàng)研究均沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療較單純化療的明確優(yōu)勢，提示如何篩選出SCLC接受免疫聯(lián)合治療真正臨床獲益的患者，是當(dāng)前面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。

2.2頭頸部鱗癌 EXTREME方案(含鉑類化療聯(lián)合西妥昔單抗)作為晚期頭頸部鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案已經(jīng)存在了10年。KEYNOTE-048研究[14]采用了非常大膽的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并沒有在標(biāo)準(zhǔn)EXTREME方案的基礎(chǔ)上做加法，而是直接采用化療聯(lián)合pembrolizumab作為試驗(yàn)組。研究結(jié)果顯示，pembrolizumab聯(lián)合化療(鉑類和5-FU)的中位OS為13.0個(gè)月，顯著優(yōu)于以往標(biāo)準(zhǔn)的西妥昔單抗聯(lián)合化療的10.7個(gè)月，未觀察到PFS或ORR的獲益，但接受pembrolizumab聯(lián)合化療的患者療效持續(xù)更持久，安全性方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于KEYNOTE-048研究，美國FDA于2019年6月批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療(鉑類和5-FU)作為一線方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌，徹底改變了晚期頭頸部鱗癌的一線治療，意味著頭頸部鱗癌全面進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代，也讓我們更期待針對早期和局晚期患者的研究結(jié)果。與此同時(shí)，同樣不能忽視包括抗EGFR在內(nèi)的靶向治療地位；此外，一線接受免疫聯(lián)合化療的患者，疾病進(jìn)展后的治療模式有待進(jìn)一步探索。

2.3消化系統(tǒng)腫瘤

2.3.1原發(fā)性肝癌 自2017年FDA批準(zhǔn)nivolumab用于索拉非尼治療失敗后的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，HCC治療正式進(jìn)入了免疫時(shí)代，打破了“癌王”肝癌系統(tǒng)治療的僵局。肝癌當(dāng)前面臨多學(xué)科、多模式和多藥物的“三多”狀態(tài)，從藥物治療角度來說，聯(lián)合治療已成為肝癌治療的新趨勢。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4對比安慰藥聯(lián)合FOLFOX4一線治療晚期HCC患者數(shù)據(jù)顯示，免疫聯(lián)合化療有效率ORR為27.3%，疾病控制率DCR達(dá)到72.7%。

從臨床數(shù)據(jù)來看，目前肝癌免疫聯(lián)合治療主要用于晚期患者，但從臨床研究設(shè)計(jì)層面看，免疫聯(lián)合治療的應(yīng)用已經(jīng)從BCLC分期C期進(jìn)入到了B期。我國肝癌的特色很明顯，肝病背景較深，肝硬化程度也較重。部分BCLC A期患者由于年齡、身體因素以及肝硬化程度不適合進(jìn)行手術(shù)，只能采取局部射頻治療或肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。對于中期HCC，30年來都是以TACE為主的治療方案，逐漸出現(xiàn)了治療上的瓶頸。對于早中期HCC患者，免疫治療和TACE聯(lián)合是否會(huì)產(chǎn)生一種協(xié)同機(jī)制尚無臨床研究結(jié)果。在多學(xué)科診療的模式中，介入科和內(nèi)科醫(yī)生的配合不斷加強(qiáng)，免疫、介入的治療順序，兩項(xiàng)治療手段還是三項(xiàng)治療手段的聯(lián)合，這些方面的探索會(huì)越來越多。

肝癌是異質(zhì)性很強(qiáng)的瘤種，手術(shù)后的復(fù)發(fā)，甚至初診初治的不同結(jié)節(jié)之間，可能就存在異質(zhì)性。如何把“三多”形成一套有效組合拳，是未來的發(fā)展方向。

2.3.2胃癌 KEYNOTE-062研究[15]顯示，pembrolizumab或化療能夠給PD-L1 綜合陽性分?jǐn)?shù)(combined positive score，CPS)≥1的胃癌或胃食管交界處癌患者帶來OS獲益，pembrolizumab對比化療顯示非劣效，達(dá)到研究終點(diǎn)；但pembrolizumab聯(lián)合化療對比化療，PD-L1 CPS ≥1或10的患者PFS和OS并無顯著性差異，未達(dá)到臨床研究終點(diǎn)，因此，不推薦在晚期胃癌的一線治療中，采用pembrolizumab聯(lián)合化療。

3 免疫聯(lián)合化療存在的問題

3.1免疫治療藥物的選擇 PD-1既可以與PD-L1又可以與PD-L2結(jié)合。阻斷PD-1位點(diǎn)對免疫抑制的解除更徹底一些，但PD-L2更多的是在正常組織中表達(dá)，如果完全解除這一免疫抑制效應(yīng)，會(huì)給正常組織細(xì)胞帶來更多潛在的免疫損傷。不同于PD-1單抗，PD-L1單抗除了與PD-1結(jié)合之外，還可以與B7.1結(jié)合，這在一定程度上促進(jìn)了T細(xì)胞的激活，增加人體的免疫潛能；另一方面，正常組織中PD-L2還可以與PD-1結(jié)合，從而減輕過度免疫對人體的損傷。因此，從理論上講PD-L1單抗相比PD-1單抗有更好的安全性。薈萃分析亦顯示，PD-L1單抗發(fā)生免疫相關(guān)的不良事件(immune-related adverse event，irAE)的概率低于PD-1單抗，包括皮膚瘙癢、皮疹、白癜風(fēng)、腹瀉、結(jié)腸炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺炎等。

前述的臨床研究中，似乎PD-1單抗聯(lián)合化療較PD-L1單抗聯(lián)合化療的臨床獲益更加明顯，但是目前免疫治療的臨床試驗(yàn)其認(rèn)可的研究終點(diǎn)為OS，我們尚不能以目前的PFS及ORR等指標(biāo)來加以定論，而無論是PD-1還是PD-L1聯(lián)合化療均較單純化療，展現(xiàn)出了更好的臨床獲益，因此，以上臨床研究的結(jié)果仍然期待在臨床實(shí)踐中繼續(xù)加以驗(yàn)證。

3.2化療藥物的選擇 目前所進(jìn)行的大型臨床研究探討的都是免疫聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但同樣是Ⅳ期非鱗狀NSCLC的一線治療，IMpower130研究[6]中，atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑取得PFS和OS的獲益；而IMpower132研究[7]中，atezolizumab聯(lián)合培美曲塞/卡鉑(或順鉑)僅取得PFS獲益。臨床前研究結(jié)果提示，培美曲塞、吉西他濱及紫杉類化療藥物均有免疫調(diào)節(jié)樣作用，而實(shí)際在臨床研究中應(yīng)用白蛋白紫杉醇和普通紫杉醇化療方案聯(lián)合PD-1抑制劑，白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療方案療效方面略顯優(yōu)勢，而在應(yīng)用普通紫杉醇藥物時(shí)需要用激素預(yù)處理。一般來說，在臨床研究中為了區(qū)分藥物的不良反應(yīng)，規(guī)定先應(yīng)用免疫藥物，1 h后再用化療藥物，但實(shí)際上對于兩者用藥時(shí)序及間隔時(shí)間并未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.3最佳配伍方式 標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療可以導(dǎo)致骨髓抑制、淋巴細(xì)胞減少，部分藥物化療前的預(yù)處理會(huì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，這些都會(huì)引起機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)；但標(biāo)準(zhǔn)劑量化療藥物也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，從而增強(qiáng)免疫治療效果。有研究支持標(biāo)準(zhǔn)劑量化療序貫免疫治療可以起到協(xié)同作用[16-17]，但值得注意的是亦有部分研究先給予免疫治療后序貫化療，可以提高化療療效[18]。

為進(jìn)一步提高療效，有研究探討免疫治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療，如抗血管生成治療。IMPower150研究中，聯(lián)合治療模式雖然帶來了生存獲益，但獲益有限；57%患者出現(xiàn)了3～4度不良反應(yīng)，這提示在實(shí)際應(yīng)用這一治療方案時(shí)，需要充分評估患者可能的獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎做出選擇，同時(shí)進(jìn)一步探索與療效及不良反應(yīng)有關(guān)的分子標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

目前尚沒有大型研究頭對頭比較不同的免疫藥物聯(lián)合不同的化療藥物的療效，需要基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來選擇免疫與化療的配伍方式及治療周期。

3.4標(biāo)志物 目前已獲批的免疫治療的標(biāo)志物如PD-L1、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)/錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair，MMR)等在不同癌種中的預(yù)測作用存在差異，作為單獨(dú)的療效預(yù)測指標(biāo)仍有所不足，對免疫聯(lián)合化療的預(yù)測作用更加不明朗。

PD-L1表達(dá)水平作為晚期NSCLC一線和二線選擇pembrolizumab單藥的伴隨診斷，在一線免疫治療聯(lián)合化療時(shí)可作為選擇用藥的參照指標(biāo)。

pembrolizumab已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者，但NSCLC患者M(jìn)SI-H比例較低，缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，尚不推薦用于指導(dǎo)NSCLC的免疫治療。腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)作為肺癌領(lǐng)域具有潛力的新興標(biāo)志物，已寫入NCCN指南。但KEYNOTE-021和KEYNOTE-189研究都顯示，TMB無法作為免疫治療聯(lián)合化療的標(biāo)志物，可能是因?yàn)榛煏?huì)殺傷腫瘤細(xì)胞并釋放腫瘤相關(guān)抗原，增強(qiáng)免疫治療的療效，從而影響TMB與療效的相關(guān)性。

腫瘤對免疫的逃逸不僅僅涉及到PD-1/PD-L1通路，在新生抗原產(chǎn)生、呈遞、識(shí)別、T細(xì)胞浸潤、殺傷等過程中出現(xiàn)問題都有可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從免疫系統(tǒng)的攻擊中幸存，這些關(guān)鍵步驟涉及到的標(biāo)志物也在不斷涌現(xiàn)。盡管研究者提到的標(biāo)志物不盡相同，但總的共識(shí)和趨勢是追求多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測以最大化提升預(yù)測的準(zhǔn)確性，以最終實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)分組、精準(zhǔn)治療。

3.5聯(lián)合治療的毒副反應(yīng) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的總體毒性中位發(fā)生率為84.5%(69%～99.8%)，3級(jí)以上發(fā)生率為43.7%(22.9%～73.2%)[19]。免疫聯(lián)合治療可能增加輸注反應(yīng)的復(fù)雜性，在KEYNOTE-407研究中，pembrolizumab聯(lián)合化療組和化療組3～4級(jí)輸注反應(yīng)的發(fā)生率分別為2.4%和0.6%[3]，pembrolizumab聯(lián)合化療也會(huì)引起腎臟毒性的發(fā)生率增加(5.2%比0.5%)?？傮w而言，聯(lián)合治療增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，但PD-1抑制劑SHR-1210(camrelizumab)聯(lián)合化療可降低反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生[20]。聯(lián)合治療的不良反應(yīng)可控，但需要做到早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。

3.6其他問題 尚有一些其他需要解決的問題，如PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者中超進(jìn)展率為13.8%，聯(lián)合化療能否降低超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，如何選擇人群？既往研究顯示，高齡及轉(zhuǎn)移灶超過2個(gè)是免疫治療發(fā)生超進(jìn)展的高危因素，這類患者選擇聯(lián)合治療，超進(jìn)展的概率是否會(huì)減??？免疫治療聯(lián)合化療是否有假性進(jìn)展？治療進(jìn)展后能否繼續(xù)用藥再次確認(rèn)療效？期待更多的臨床和轉(zhuǎn)化研究給予我們答案，推動(dòng)這一領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。

4 展望

免疫治療如火如荼，但單藥療效有限，越來越多證據(jù)顯示，化療對免疫治療的抗腫瘤增強(qiáng)效應(yīng)顯示出良好的緩解率和生存受益，聯(lián)合化療是克服免疫耐藥的重要策略。但免疫治療與化療合理、有效地聯(lián)合應(yīng)用仍面臨許多問題，并帶來不斷的挑戰(zhàn)。目前免疫治療聯(lián)合化療主要在晚期腫瘤人群中具有重要的治療地位，期待在腫瘤分期為中期甚至早期患者中亦能取得一席之地；未來的研究中，需要深入了解免疫治療聯(lián)合化療作用的具體機(jī)制，使協(xié)同治療發(fā)揮更大療效；深入探索不同化療藥物對機(jī)體免疫功能影響的特異性及其與不同免疫治療的最佳組合；不斷開發(fā)和驗(yàn)證新型免疫治療療效預(yù)測生物標(biāo)志物，以篩選免疫治療聯(lián)合化療的優(yōu)勢人群，針對患者個(gè)體化設(shè)計(jì)最佳聯(lián)合方案、給藥方式及劑量結(jié)合順序，最大程度發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)、降低不良反應(yīng)；免疫治療聯(lián)合化療的耐藥機(jī)制以及耐藥后的治療策略，亦是研究的重點(diǎn)。明晰這些問題才能引領(lǐng)腫瘤免疫治療聯(lián)合化療走向精準(zhǔn)之路。