類固醇治療極早產(chǎn)兒或極低體重兒支氣管肺發(fā)育不良對神經(jīng)發(fā)育影響的Meta分析

孫潔雨，倪明明，吳文文，韋冠

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；3.中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是極早產(chǎn)兒(extremely low gestational age neonates，ELGANs，妊娠孕周<28周)和極低體質(zhì)量兒(extremely low birth weight premature infants，ELWANs，出生體質(zhì)量<1000 g)死亡和呼吸系統(tǒng)疾病的主要原因[1-2]，而全身類固醇類藥物可降低ELGANs及ELWANs產(chǎn)后的BPD風(fēng)險。但目前ELGANs及ELWANs產(chǎn)后應(yīng)用全身性皮質(zhì)類固醇尚有爭議，主要是認為它可能對神經(jīng)系統(tǒng)的產(chǎn)生不良影響[3]，然而，臨床醫(yī)生仍然在約5%～32%的早產(chǎn)兒中使用皮質(zhì)類固醇來預(yù)防和治療BPD[4]，其具體的風(fēng)險-效益比仍不明朗。最近的研究表明，ELGANs早期低劑量應(yīng)用氫化可的松未對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有明顯的不良影響[5]，因此低劑量的早期皮質(zhì)類固醇治療對有BPD風(fēng)險或已確診的早產(chǎn)兒是否安全仍不確定。在本研究中，筆者對所有相關(guān)的隨機證據(jù)進行了系統(tǒng)文獻薈萃分析，以全面評估類固醇類藥物在ELGANs或ELWANs對神經(jīng)發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)，不論是否采用盲法均納入研究。國家和地區(qū)均不限，語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象 極早產(chǎn)兒(ELGANs，妊娠孕周<28周)和極低體質(zhì)量兒(ELWANs，出生體質(zhì)量<1 000 g)。

1.1.3干預(yù)措施 試驗組患兒采用低劑量類固醇(氫化可的松、地塞米松、布地奈德)連續(xù)治療10～14 d，對照組患兒同時給予等量安慰劑。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 發(fā)生腦癱的人數(shù)；Bayley嬰幼兒發(fā)展量表，包括智力發(fā)育指數(shù)和神經(jīng)運動發(fā)育指數(shù)；認知障礙人數(shù)，包括認知遲緩、視覺障礙、聽覺障礙和語言障礙；核磁共振結(jié)果，包括囊性腦室周圍白質(zhì)軟化和嚴(yán)重腦室內(nèi)出血。

1.1.5排除文獻 重復(fù)發(fā)表的文獻；干預(yù)措施不符的文獻；無對照組的文獻；結(jié)局指標(biāo)不符或無法提取的文獻；綜述類文獻；回顧性分析。

1.2檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase以及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞通過組合主題詞extremely preterm infants，steroid，corticosteroids，dexamethasone，hydrocortisone，中文檢索詞包括極早產(chǎn)兒、極低體質(zhì)量兒、類固醇、糖皮質(zhì)激素。檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月15日。

1.3文獻的篩選和質(zhì)量評價 兩位研究者根據(jù)文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分開進行篩選，排除不相關(guān)的文獻后進行交叉核對，意見不同時通過討論或咨詢專家裁定。將納入的文獻按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險工具對納入的研究進行質(zhì)量評價，內(nèi)容主要包括：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道結(jié)果、其他偏倚來源等。針對每篇納入文獻，對上述7項做出“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”的判斷。

1.4數(shù)據(jù)提取 用Excel辦公軟件提取和歸納研究資料，提取資料包括文獻題目、作者、發(fā)表時間、病例數(shù)、方法學(xué)評價、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.2版統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用 95%置信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢測，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

電商平臺是共享經(jīng)濟大展拳腳的舞臺。在大數(shù)據(jù)的支持下，司機、醫(yī)生、房東、技術(shù)人員各行各業(yè)的人才開始不斷的涌入，消費者可以通過平臺上進行一對一的服務(wù)，沒有中間商，巨大的利益差價吸引著消費者們，讓平臺獲取更多的忠實用戶，培養(yǎng)更多的用戶習(xí)慣。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻699篇，排除重復(fù)文獻后，通過閱讀題目和摘要排除綜述和不相關(guān)的文獻，剩余22篇進一步閱讀全文，排除無空白對照組3篇、結(jié)局指標(biāo)不符4篇、非RCT 2篇、重復(fù)資料1篇，最終納入12篇(項)RCT，合計3341例患者，其中試驗組1671例，對照組1670例。納入的12項RCT均對兩組患者的年齡、性別等基本信息進行了統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2納入研究基本信息 共納入12篇英文，12項隨機對照試驗的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 納入的12項研究中有11項描述了具體的隨機方法[2，5，6-11，13-15]；有1項研究未使用分配隱藏[13]；有3項研究未對實施者和參與者使用雙盲[11-13]，有一項研究數(shù)據(jù)不完整[2]。12項RCT整體偏倚風(fēng)險低，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。此外，根據(jù)基本對稱的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)納入的研究基本不存在發(fā)表偏倚，漏斗圖結(jié)果見圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險比例

圖2 納入研究的偏倚漏斗圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1腦癱 有5項研究報道了患兒腦癱情況[2，5，8-10]，共納入了1 394例ELGANs或ELWANs，其中類固醇試驗組699例，安慰劑對照組695例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使

圖3 兩組患兒治療后腦癱情況的Meta分析森林圖

用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和使用安慰劑的早產(chǎn)兒中，發(fā)生腦癱的患兒人數(shù)無顯著差異[RR=1.04，95%CI=(0.74，1.48)，P=0.81]。亞組分析結(jié)果顯示，使用不同類固醇對患兒治療后腦癱情況沒有顯著差異[布地奈德RR=1.18，95%CI=(0.67，2.07)；地塞米松RR=0.62，95%CI=(0.20，1.96)；氫化可的松RR=1.04，95%CI=(0.64，1.68)]。

2.4.2Bayley嬰幼兒發(fā)展量表

①智力發(fā)育指數(shù)(MDI)。有3項研究報道了患兒智力發(fā)育指數(shù)[9，11-12]，共納入了356例ELGANs或ELWANs，其中類固醇試驗組168例，安慰劑對照組188例，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=70%)，故選用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇的早產(chǎn)兒和對照組患兒的智力發(fā)育指數(shù)沒有顯著差異[SMD=-0.18，95%CI=(-0.67，0.31)，P=0.48]。

圖4 兩組患兒治療后智力發(fā)育指數(shù)的Meta分析森林圖

②神經(jīng)運動發(fā)育指數(shù)(PDI)。有3項研究報道了患兒PDI[9，11-12]，共納入了355例ELGANs或ELWANs，其中類固醇試驗組167例，安慰劑對照組188例，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.008，I2=79%)，故選用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇的早產(chǎn)兒和對照組患兒的PDI沒有顯著差異[SMD=-0.25，95%CI=(-0.84，0.35)，P=0.42]。

圖5 兩組患兒治療后神經(jīng)運動發(fā)育指數(shù)的Meta分析森林圖

2.4.3認知障礙

①認知遲緩。有2項研究報道了患兒認知遲緩的情況[2，8]，共納入ELGANs或ELWANs 654例，其中類固醇試驗組322例，安慰劑對照組332例，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.15，I2=53%)，故選用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對照組患兒中發(fā)生認知遲緩的例數(shù)無顯著差異[RR=0.77，95%CI=(0.40，1.50)，P=0.44]。

圖6 兩組患兒治療后認知遲緩的Meta分析森林圖

②視覺障礙。有3項研究報道了患兒視覺障礙的情況[5，8-9]，共納入ELGANs或ELWANs 1090例，其中類固醇試驗組547例，安慰劑對照組543例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對照組患兒中出現(xiàn)視覺障礙的例數(shù)無顯著差異[RR=0.87，95%CI=(0.55，1.38)，P=0.56]。

圖7 兩組患兒治療后視覺障礙的Meta分析森林圖

③聽覺障礙。有3項研究報道了患兒聽覺障礙的情況[5，8-9]，共納入ELGANs或ELWANs 1090例，其中類固醇試驗組547例，安慰劑對照組543例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對照組患兒中出現(xiàn)聽覺障礙的例數(shù)無顯著差異[RR=0.42，95%CI=(0.16，1.07)，P=0.07]。

圖8 兩組患兒治療后聽覺障礙的Meta分析森林圖

④語言障礙。有1項研究報道了患兒語言障礙的情況[2]，共納入ELGANs或ELWANs 35例，其中類固醇試驗組18例，安慰劑對照組17例，選用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對照組中出現(xiàn)語言障礙的例數(shù)無顯著差異[RR=0.85，95%CI=(0.46，1.56)，P=0.60]。

圖9 兩組患兒治療后語言障礙的Meta分析森林圖

2.4.4核磁共振結(jié)果

①囊性腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)。有5項研究報道了患兒出現(xiàn)囊性PVL的情況[6，7，11-12，14]，共納入ELGANs或ELWANs 1296例，其中類固醇試驗組634例，安慰劑對照組662例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=38%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對照組患兒相比，出現(xiàn)囊性PVL的例數(shù)無顯著差異[RR=1.07，95%CI=(0.66，1.75)，P=0.78]。亞組分析結(jié)果顯示，使用不同類固醇對患兒治療后囊性PVL情況沒有顯著影響[地塞米松RR=1.40，95%CI=(0.80，2.45)；氫化可的松RR=0.42，95%CI=(0.13，1.31)]。

圖10 兩組患兒治療后囊性PVL情況的Meta分析森林圖

②嚴(yán)重腦室內(nèi)出血(IVH)。有6項研究報道了患兒出現(xiàn)囊性PVL的情況[6-7，11，13-15]，共納入ELGANs或ELWANs 1453例，其中類固醇試驗組736例，安慰劑對照組717例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.36，I2=8%)，故選用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對照組患兒相比，出現(xiàn)嚴(yán)重IVH的例數(shù)無顯著差異[RR=0.94，95%CI=(0.74，1.19)，P=0.60]。亞組分析結(jié)果顯示，使用不同類固醇對患兒治療后嚴(yán)重IVH情況沒有顯著影響[地塞米松RR=1.21，95%CI=(0.82，1.78)；氫化可的松RR=0.80，95%CI=(0.59，1.08)]。

圖11 兩組患兒治療后嚴(yán)重IVH情況的Meta分析森林圖

3 討論

通過12項RCT的系統(tǒng)評價，顯示類固醇試驗組和對照組的極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量兒在腦癱例數(shù)、Bayley嬰幼兒發(fā)展指數(shù)、認知障礙和腦部核磁共振結(jié)果四個方面沒有顯著差異，表明產(chǎn)后使用類固醇治療極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量兒的BPD，對神經(jīng)發(fā)育沒有產(chǎn)生顯著不良影響。這提示基于風(fēng)險效益比，必要時臨床上使用類固醇治療極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量兒的BPD是合理的。

本文納入的12項RCT中有8項為隨機、多中心、雙盲實驗，納入的研究整體偏倚風(fēng)險低，且各研究間的同質(zhì)性較好，因此系統(tǒng)分析的結(jié)果具有較高的可信度，對極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量兒BPD的治療具有臨床參考價值和指導(dǎo)意義。

然而極早產(chǎn)兒由于本身就有較高神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險，雖然RCT研究的干預(yù)措施僅為產(chǎn)后應(yīng)用類固醇，但每個極早產(chǎn)兒自身的生理情況和疾病進程不同，其特異性體質(zhì)的發(fā)育結(jié)果不同可能直接影響神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后。此外對未測量的混雜因素的評估與臨床研究的結(jié)果尤其相關(guān)，這些研究的結(jié)果在時間上與暴露相距較遠[16]。如在對暴露于氫化可的松相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的2年評估中，許多混雜因素可能在形成神經(jīng)發(fā)育缺陷的風(fēng)險中發(fā)揮了作用，造成了結(jié)果偏倚。因此臨床上使用低劑量的皮質(zhì)類固醇治療肺發(fā)育不良的極早產(chǎn)兒仍需注意監(jiān)測患兒的神經(jīng)發(fā)育情況，提高用藥安全性。此外本次系統(tǒng)評價存在一些局限性：①某些神經(jīng)發(fā)育指標(biāo)納入的研究數(shù)量較少，還需要更多RCT研究數(shù)據(jù)去進一步驗證；②納入的研究對于極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量兒的隨訪時間較短，可能影響系統(tǒng)評價的結(jié)果，還需要更多RCT盡可能長的隨訪時間去驗證結(jié)果的準(zhǔn)確性以及評價這些患兒神經(jīng)系統(tǒng)的長期預(yù)后。