心功能不全合并膿毒癥的淺低溫治療現(xiàn)狀

秦竹韻，曹芳芳，張海濤

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院成人外科術(shù)后恢復(fù)室，北京 100037

心功能不全合并膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)里常見的致死原因。據(jù)統(tǒng)計，2013年全球因心血管疾病死亡人數(shù)超過1730萬，心血管疾病發(fā)病率較過去20年增加了41%[1]，而每年膿毒癥發(fā)病人數(shù)超過2000萬，因膿毒癥住院患者的死亡人數(shù)約530萬[2]。目前，臨床上針對心功能不全合并膿毒癥主要采取的是抗心力衰竭聯(lián)合抗膿毒癥治療，但心功能不全合并膿毒癥患者的再住院率和病死率仍然較高。因心功能不全合并膿毒癥患者的病情重，且患病人數(shù)多，相關(guān)醫(yī)療開支巨大，故研究其治療十分有必要。淺低溫最初被用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病并取得良好的效果[3]，后被國際指南推薦用于改善心臟驟?；颊叩纳窠?jīng)功能，推薦的溫度為32～34 ℃并維持12～24 h[4]。淺低溫(32～35 ℃)不僅具有神經(jīng)保護(hù)作用，還能保護(hù)心肌[5]。諸多動物及臨床研究表明，淺低溫能改善心功能不全及膿毒癥的癥狀及預(yù)后，并降低病死率。淺低溫可改善心功能不全的基礎(chǔ)代謝率，同時降低膿毒癥的代謝與炎性反應(yīng)，二者結(jié)合可作為心功能不全合并膿毒癥患者的一種潛在治療方式。本文就淺低溫治療對心功能不全合并膿毒癥的作用進(jìn)行綜述。

1 淺低溫動物實(shí)驗(yàn)

1.1心功能不全的動物實(shí)驗(yàn) 自1950年Bigelow等[6]提出低溫對心肌的保護(hù)作用后，低溫在各種大小型心臟疾病動物模型上的研究也越來越多，但隨后因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)低溫的不良反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、增高老年患者的病死率、延長QT間期、導(dǎo)致肺水腫及因血小板功能障礙造成的出血等[7]，人們對其興趣逐漸降低。至20世紀(jì)80年代，研究者發(fā)現(xiàn)淺低溫比中度及深度低溫使接受治療的患者獲益更大，具有緩解癥狀、改善預(yù)后及降低病死率的治療效果，且能減少因低溫治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)[3]。諸多動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了淺低溫有改善心功能不全的作用。Alogna等[8]在左心功能不全的模型豬上發(fā)現(xiàn)，降低體溫能使左室收縮力增強(qiáng)，降低使用正性肌力藥物的需求。G?tberg等[9]在心肌梗死所致的心源性休克模型豬上使用淺低溫治療45 min后，與常溫組相比，淺低溫組豬的心臟每搏量及血壓升高且全部存活，但心率較低，心排量也無明顯變化。Fissier等[10]研究發(fā)現(xiàn)，淺低溫可改善左心功能不全導(dǎo)致的心肌缺血。Post等[11]研究發(fā)現(xiàn)，淺低溫誘導(dǎo)可使雌性心功能不全模型豬的心肌收縮力增強(qiáng)，但舒張期縮短。Liu等[12]用淺低溫治療長時間心臟驟停的模型豬，發(fā)現(xiàn)其可減輕心肌損傷，改善心臟驟停導(dǎo)致的心功能不全。Huang等[13]也發(fā)現(xiàn)，淺低溫可明顯改善心臟驟停模型大鼠的左室收縮及舒張功能，增加心輸出量，降低病死率。Tveita等[14]的研究也提示，淺低溫治療能改善心功能不全模型大鼠的血流動力學(xué)。因此，淺低溫較中、深度低溫有更好的心肌保護(hù)作用。

1.2膿毒癥動物實(shí)驗(yàn) Huet等[15]用內(nèi)毒素注射SD大鼠制備膿毒癥模型，再用淺低溫誘導(dǎo)，結(jié)果顯示低溫組大鼠的抗炎因子水平升高，病死率降低。Jo等[16]研究表明，淺低溫能改善膿毒癥大鼠的預(yù)后，但快速復(fù)溫可使大鼠生存時間縮短，這可能與炎性反應(yīng)有關(guān)。Chisholm等[17]研究發(fā)現(xiàn)，淺低溫可改善膿毒癥小鼠的大腦皮質(zhì)氧化及腦線粒體功能。L'Her等[18]采用淺低溫治療膿毒癥雄性SD大鼠，發(fā)現(xiàn)淺低溫可降低乳酸及丙酮酸含量，提高膿毒癥大鼠的存活時間。Ding等[19]用盲腸結(jié)扎穿孔的方式建立膿毒癥大鼠模型，再將體溫降至34 ℃后復(fù)溫2 h，發(fā)現(xiàn)常溫組的組織損傷較重，水腫明顯，而淺低溫組的組織水腫及毛細(xì)血管滲漏明顯好轉(zhuǎn)。Léon等[20]也用上述方式建立大鼠膿毒癥模型研究淺低溫對膿毒癥酸堿平衡的影響，結(jié)果提示淺低溫能抗炎并改善酸中毒；隨后他又在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，淺低溫可減輕促炎性反應(yīng)及氧化反應(yīng)[21]。Li等[22]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥模型上發(fā)現(xiàn)淺低溫有提高機(jī)體免疫力的作用。雖然多數(shù)研究提示淺低溫有改善膿毒癥預(yù)后的作用，但Rim等[23]的研究表明，淺低溫只對改善嚴(yán)重的膿毒癥性休克有效，而對中度膿毒癥性休克無明顯效果。低溫也能削弱免疫力，導(dǎo)致感染，如Sheffied等[24-25]研究發(fā)現(xiàn)，低溫可使豚鼠皮膚感染面積明顯增大。以上研究均提示淺低溫可能是膿毒癥的一種極具潛力的治療方式。

2 淺低溫在心功能不全及膿毒癥中的臨床應(yīng)用

2.1淺低溫應(yīng)用于心功能不全 藥物仍然是目前心功能不全最常用的治療方式之一，但大劑量使用血管活性藥物會導(dǎo)致心臟負(fù)荷過重，利用輔助支持裝置可讓心臟休息，又可增加外周的供給。主動脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)可增加心輸出量，改善冠狀動脈血流，減少心肌耗氧量[26-27]。動-靜脈體外膜肺氧合(venous-artery extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)為短期機(jī)械循環(huán)輔助，可增加血氧含量[27]。左心輔助裝置可減輕左室負(fù)荷，增加全身血流量[28]。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)可通過濾除患者體內(nèi)多余的液體而有效控制容量[29-30]。心臟移植則是心功能不全的最終治療方式[31]。淺低溫作為一項(xiàng)較新的技術(shù)也可用于心功能不全的臨床治療。淺低溫的臨床治療最早可追溯到1983年，一例有嚴(yán)重呼吸衰竭及心力衰竭的女嬰使用體表降溫將核心溫度降至34.5 ℃并維持3 d以上，隨后患兒的呼吸及循環(huán)功能均得到改善[32]。 20世紀(jì)90年代，Moat等[33]用淺低溫治療術(shù)后難治性低心排的兒童，發(fā)現(xiàn)其心率降低，平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)升高，血流動力學(xué)明顯改善。Yahagi等[34]用淺低溫聯(lián)合IABP治療10例心臟術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)衰竭的患者，患者心臟指數(shù)(cardiac index，CI)及靜脈血氧飽和度(venous oxygen saturation，SvO2)增加。淺低溫聯(lián)合IABP治療術(shù)后低心排綜合征后心功能也得到改善，且未出現(xiàn)凝血功能障礙等并發(fā)癥[35]。Du等[36]報道了1例淺低溫(34 ℃)聯(lián)合CRRT治療心血管外科術(shù)后急性左心功能不全，患者心功能逐漸恢復(fù)且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。隨后對26例患者的研究證實(shí)，CRRT聯(lián)合淺低溫能夠降低代謝、減輕前負(fù)荷、治療急性嚴(yán)重左心功能不全[37]。Zhao等[38]使用淺低溫治療體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)術(shù)后多器官功能障礙的89例患者中，術(shù)后36 h患者的各器官功能得到改善，乳酸水平、心率較低，但MAP、氧分壓(oxygen partial pressure，PaO2)、SvO2和CI均有所提高。綜上，淺低溫能保護(hù)心肌，改善酸中毒，降低心率，增加心輸出量，提高M(jìn)AP，可明顯改善心功能，是一項(xiàng)可行且安全的治療方式，但也有一些研究持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為淺低溫并無改善心功能不全預(yù)后的作用[39-42]。

2.2淺低溫應(yīng)用于膿毒癥 目前，膿毒癥的治療方式主要是在抗感染的基礎(chǔ)上予以液體復(fù)蘇、使用血管活性藥物及糖皮質(zhì)激素、控制血糖、改善凝血功能、機(jī)械通氣、血液凈化治療，以及鎮(zhèn)靜等支持治療[43]。早在1961年，Blair[44]即已將淺低溫用于膿毒癥性休克患者的治療，并提出32 ℃對患者安全有效。1993年，Villar等[45]報道應(yīng)用淺低溫治療19例膿毒癥相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory dysfunction syndrome，ARDS)患者，雖然氧耗無明顯變化，但提高了患者生存率。此后又有研究者開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)淺低溫對膿毒癥性 休克導(dǎo)致的高凝狀態(tài)有所改善，且復(fù)溫后可持續(xù)改善[46]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，膿毒癥性休克患者的體溫降至36.5～37.0 ℃后，患者對血管活性藥物的需求量減少，早期病死率也明顯降低[47]。淺低溫治療用于膿毒癥臨床并有改善作用的研究相對較少，可能與低溫治療會導(dǎo)致或者加重感染、出血、惡性心律失常等不良反應(yīng)有關(guān)。

2.3淺低溫治療的時機(jī) 淺低溫治療主要包括降溫、低溫維持及復(fù)溫過程。低溫開始時間在疾病發(fā)生后越早越好，最好在6 h以內(nèi)達(dá)到目標(biāo)溫度。為防止寒戰(zhàn)，低溫治療前應(yīng)使用肌松劑即鎮(zhèn)靜劑。降溫速度為每小時下降1 ℃左右。淺低溫治療維持時間推薦12～24 h，但可根據(jù)情況適當(dāng)延長，一般不超過1周。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)而制定低溫后的復(fù)溫，為防止復(fù)溫過快帶來的休克，復(fù)溫一般應(yīng)分階段逐漸進(jìn)行，直至核心溫度達(dá)到36 ℃，復(fù)溫時間在12 h以上。

3 溫度對心臟及膿毒癥影響的可能機(jī)制

3.1 溫度對心臟影響的可能機(jī)制

3.1.1改變代謝率及血流動力學(xué)狀態(tài) 溫度對心功能的影響機(jī)制尚未完全明確，主要機(jī)制可能是改變代謝，從而使心率增快或減緩以及使心肌收縮力發(fā)生變化。體溫每升高1 ℃，機(jī)體代謝率便增高12%～13%，體溫降低時，組織及臟器的代謝需求也相應(yīng)降低，心率隨之減慢，但心肌收縮力增加。而高溫能使心率增快，并降低左心室心肌纖維的收縮力[48-49]。心肌收縮力降低可能是因?yàn)镃a2+的反應(yīng)性降低，而低溫時心肌收縮力增加的機(jī)制可能是通過增加Ca2+激活力或增加心肌對Ca2+的敏感性而增強(qiáng)肌絲對Ca2+的反應(yīng)性[8,14,50]。體溫升高時，心臟做功及心排量增加，導(dǎo)致MAP及氧耗增加，而全身血管阻力及混合靜脈血氧飽和度降低，體溫降低時結(jié)果相反，可提高患者CI、PaO2和SvO2，增加血管阻力[8-9]。也有研究表明，心肌收縮力在不同溫度下隨心率的變化而變化。Lewis等[51]研究發(fā)現(xiàn)，正常體溫時，心肌收縮力隨心率增快而增加，而在低溫時，心肌收縮力隨心率減慢而增加。

3.1.2改變機(jī)體乳酸水平 溫度的另一影響機(jī)制是可以調(diào)節(jié)酸中毒。高溫可提高機(jī)體乳酸含量，出現(xiàn)酸中毒，但低溫能夠降低組織水平的乳酸堆積，提升血液pH值，抑制酸中毒的發(fā)展[9,18]。從分子水平上講，低溫能降低細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)濃度，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而減輕水腫[52]。

3.1.3影響線粒體功能 溫度能改變?nèi)姿嵯佘?adenosine triphosphate，ATP)的產(chǎn)生、消耗及儲存，從而改善心肌缺氧狀態(tài)。心功能不全時，線粒體能量生成障礙，Ca2+超載，氧化磷酸化減弱，各組織器官氧供不足。從線粒體角度上講，淺低溫能保持線粒體結(jié)構(gòu)完整性和電子傳遞鏈的活動，提高線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物的活性并增強(qiáng)氧化磷酸化[13]，通過擴(kuò)增線粒體調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄生物生成因子如過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator，PGC)-1α、核呼吸因子(nuclear respiratory factor，NRF)-1及NRF-2的表達(dá)來提高線粒體的活性和生物生成[12]。此外，淺低溫還可減少氧自由基的形成，保持ATP及糖原的儲存[15,18-19,21,53]，減少Na+/Ca2+超載及抑制Ca2+介導(dǎo)的線粒體通透性增加[10]。

3.1.4作用于細(xì)胞凋亡信號通路 研究表明，淺低溫還能抑制細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的通路，通過增強(qiáng)再灌注損傷挽救激酶信號通路，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)通路、一氧化氮(nitrogen oxide，NO)通路和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路而保護(hù)心臟[53-54]。

3.2 溫度對膿毒癥影響的可能機(jī)制

3.2.1改變代謝和線粒體功能 膿毒癥是各種病原體感染后入血產(chǎn)生內(nèi)毒素，從而導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)綜合征，可進(jìn)一步導(dǎo)致多臟器衰竭。感染導(dǎo)致機(jī)體溫度呈雙相變化，在膿毒癥早期，體溫升高，而在膿毒癥末期會導(dǎo)致體溫降低。發(fā)熱是膿毒癥的特征性表現(xiàn)之一[55]，可能與機(jī)體抵抗感染、增強(qiáng)免疫有關(guān)。Chen等[56]在對膿毒癥大鼠進(jìn)行熱休克預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)高溫對膿毒癥癥狀有緩解作用。熱預(yù)處理后的大鼠心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)完整，線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物活性及表達(dá)增高，ATP含量增加[57]。與普遍認(rèn)為的觀念不同，在膿毒癥導(dǎo)致各臟器功能嚴(yán)重受損時，淺低溫也能降低基礎(chǔ)代謝率，減少興奮性氨基酸，減輕氧化損傷，保護(hù)線粒體功能[17,20-21,23,58]， 這可能是由于淺低溫降低活性氧物質(zhì)和氧化產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，從而提高線粒體呼吸鏈酶活性所致。

3.2.2抗炎作用 淺低溫可使炎癥相關(guān)的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及導(dǎo)致組織水腫的高遷移率族蛋白(high-mobility group box，HMGB)-1降低，并使IL-10升高，從而達(dá)到抗炎作用[15,19,21,23]，但炎性物質(zhì)的改變可能與復(fù)溫的時間有關(guān)[16]。淺低溫的抗炎機(jī)制也可能是因?yàn)楦淖兿嚓P(guān)抗炎激素水平，如胰島素和氫化可的松等所致[15]。

3.2.3其他 除上述機(jī)制外，淺低溫還能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善氧利用障礙，糾正酸中毒，限制病原體生長及播散。盡管普遍認(rèn)為體溫升高能增強(qiáng)免疫力，而低溫抑制機(jī)體免疫，但研究表明，使用淺低溫治療也有提高免疫力的作用，其機(jī)制可能是因?yàn)榈蜏亟档土艘种泼庖呋钚缘腃D11b+Gr-1+骨髓來源的抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)數(shù)量[22]。膿毒癥致使氧利用障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋 亡[59]，乳酸堆積導(dǎo)致代謝性酸中毒及組織水腫，而淺低溫可限制細(xì)菌生長和播散，提高氧利用，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及組織損傷，降低乳酸水平[15,18-19,21]。

4 淺低溫對其他臟器及凝血功能的影響

淺低溫不僅能改善心功能，對腦、肺臟及肝臟等其他器官缺血性疾病及凝血功能障礙也有改善作用。淺低溫對腦部疾病改善作用的可能機(jī)制包括：降低代謝、抑制高血糖、促進(jìn)缺血后葡萄糖利用、增加腦部血流量、對抗炎癥、降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障、減少鈣內(nèi)流等[60]。 淺低溫治療呼吸衰竭后患者肺功能恢復(fù)，PaO2明顯提高，這是由于隨著代謝減低，肺生理分流改變，混合靜脈氧分壓升高，減輕了對動脈氧合的影響[32]。此外，淺低溫也能減輕甚至阻止肺損傷，還可能因?yàn)闇p少了心臟做功，穩(wěn)定了循環(huán)狀態(tài)而促使肺功能恢復(fù)。淺低溫還能改善膿毒癥介導(dǎo)的肝損傷。一項(xiàng)動物研究將治療性淺低溫用于膿毒癥介導(dǎo)的肝損傷，結(jié)果顯示，淺低溫組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及肝損傷評分更低，裂解半胱天冬酶-3表達(dá)下降，磷酸化的Akt、Bad蛋白、糖原合酶激酶-3明顯提高，說明淺低溫改善肝損傷是通過增強(qiáng)Akt通路及減少凋亡而實(shí)現(xiàn)的[61]。淺低溫對凝血功能的影響是雙相的。盡管研究顯示淺低溫能通過改變血凝塊強(qiáng)度改善凝血功能，且在復(fù)溫后仍可持續(xù)，但由于低溫能抑制止血相關(guān)酶的活性，使血液既能達(dá)到高凝狀態(tài)，又能達(dá)到低凝狀態(tài)，還能影響血小板功能，所以淺低溫既能改善又能加重凝血功能障礙[46]。

綜上所述，心功能不全及膿毒癥可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)組織細(xì)胞代謝性酸中毒及代謝增加，目前已在動物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用方面肯定了淺低溫對心功能不全及膿毒癥的治療作用。但在淺低溫治療過程中，仍可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，最常見的為寒戰(zhàn)，其他還有容量超載、出血、心律失常、電解質(zhì)紊亂、激素水平紊亂，以及機(jī)體免疫力下降導(dǎo)致新發(fā)感染或感染加重等。目前臨床尚未將淺低溫治療用于心功能不全合并膿毒癥的患者，而淺低溫有降低基礎(chǔ)代謝率、增加心肌收縮力并減少器官氧耗、改善氧利用障礙、改善酸中毒、抗炎、抗氧化損傷、糾正凝血功能障礙等作用，對于諸多臟器的缺血性疾病有顯著療效，故淺低溫對于心功能不全合并膿毒癥可能有一定的臨床應(yīng)用前景。