腸道菌群與衰老相關(guān)疾病研究進展

蘭興成，楊 擎，陳錫俊，李 晶，唐 慧，李 楨，曹占鴻，王繼鳳，劉曉冉，明思彤，闞 默，李 娜，曲曉波

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

衰老是人類生命進程中的必然發(fā)展規(guī)律，衰老細胞在生物體內(nèi)既有有益的作用，也有有害的作用[1]。衰老是一種永久性的細胞周期停滯，發(fā)生在體外和體內(nèi)，伴隨著細胞形態(tài)和生理學變化，衰老細胞的過度積累被認為在衰老相關(guān)疾病和其他與衰老相關(guān)的生理變化中起著重要作用[2]。細胞衰老可由多種應(yīng)激因素引起，如DNA損傷、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等。研究發(fā)現(xiàn)，飲食結(jié)構(gòu)的改變進而引起腸道微生態(tài)的生理功能變化，隨年齡增長，機體免疫功能會出現(xiàn)衰退的狀況、隨著飲食結(jié)構(gòu)改變，腸道菌群也發(fā)生相應(yīng)改變。腸道菌群與免疫、促炎和抗炎因子平衡等相關(guān)，腸道菌群失調(diào)與衰老相關(guān)的慢性疾病相關(guān)[3]。包括心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、肥胖和神經(jīng)退行性病變等。本文從衰老及衰老相關(guān)疾病與腸道菌群的研究展開探討。

1 腸道微生物群與衰老的關(guān)系

腸道微生物群是一個大的群落，在人類和嚙齒動物中均存在，為更好地研究和治療疾病，全世界研究人員都開始了基因組計劃，探索未知世界的奧秘，腸道微生物群被稱為“第二基因組”，因為它包括微生物、基因組DNA、蛋白質(zhì)和代謝物[4]。老年人腸道微生物群的多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多，包括阿爾茨海默病等在內(nèi)的退行性疾病的發(fā)病率增加，使得老年人認知和記憶功能下降[5]。益生菌的干預有助于改善這些疾病的癥狀。因此，我們認為腸道微生物群對于維持體內(nèi)平衡和多樣性，以及預防胃腸道相關(guān)疾病和改善老年人群的健康具有重要意義。

2 腸道微生物群在機體老化當中的作用

現(xiàn)代研究表明，機體衰老伴隨腸道菌群的變化。而其中宿主和腸道微生物群之間的關(guān)系受到年齡等眾多因素的影響，其中包括隨著年齡變化相關(guān)嗜好和生活方式的改變。

不同年齡階段的人群腸道微生物的種類和數(shù)量處于動態(tài)變化之中，現(xiàn)代藥理學研究證明，年齡小于70歲的人的腸道微生物多樣性構(gòu)成相對相似，但與百歲老人之間的差異非常明顯[6]，百歲老人腸道菌群的主要變化表現(xiàn)為厚壁菌門的重建和變形菌門的富集。這種現(xiàn)象主要與百歲老人體內(nèi)一系列炎癥標志物的增加有關(guān)，百歲老人微生物群的變化伴隨著普拉梭菌的減少，據(jù)報道，普拉梭菌具有很強的抗炎活性。此外，雙歧桿菌被認為是預測長壽的標志。研究表明雙歧桿菌在長壽老人的腸道微生物群中占比重很大。

研究表明，腸道微生物可導致小鼠體內(nèi)產(chǎn)生相關(guān)炎癥或過早死亡。衰老小鼠腸道微生物的失調(diào)可能導致腸道滲漏，釋放出引起機體炎癥的細菌產(chǎn)物，從而損害免疫系統(tǒng)功能而縮短壽命[7]。事實上，在對人類的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。通常，體內(nèi)炎癥因子水平高的老年人更容易出現(xiàn)虛弱。同時，他們也更容易患癡呆和心血管疾病。

3 腸道微生態(tài)與衰老相關(guān)疾病的關(guān)系

雖然不同個體間腸道菌群組成差異性較大，但具體到個體而言，腸道菌群是相對穩(wěn)定的。破壞腸道菌群的平衡會導致相應(yīng)疾病，腸道微生物群與免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多種老年性重大慢性疾病具有很大聯(lián)系，在這些疾病的發(fā)生過程中，腸道微生物群會發(fā)生變化。以下我們將闡釋老齡化相關(guān)疾病如何與腸道微生物群相互作用。

3.1 代謝性疾病 老年人群由于產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌門細菌減少，使得短鏈脂肪酸（SCFAs）水平下降，影響腸道黏膜完整性，然而可以產(chǎn)脂多糖的擬桿菌門增加，使得細菌內(nèi)毒素如脂多糖（LPS）吸收增加，LPS會激活NF-κB，進而導致慢性炎癥[8]。特別是在潰瘍性結(jié)腸炎中，普拉梭菌明顯減少，而侵襲性大腸桿菌明顯增加。NF-κB 是一個關(guān)鍵性致病因子，被腸道Toll樣受體（TLR）激活，誘導基因突變、抑制細胞凋亡、刺激血管生成及細胞增殖介導腫瘤生長，這是老年人群直腸癌發(fā)病的一個機制。代謝性內(nèi)毒素血癥也已被確定是引起胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征的明確原因，而這些疾病在老年人群中非常普遍[9]。糖尿病機體中的微生物群，包括肥胖和糖尿病，其特征是胰島素抵抗和輕度炎癥。PATRICE D等[10]人動物實驗研究表明，細菌性脂多糖是胰島素抵抗、肥胖和糖尿病的致病因素。同時發(fā)現(xiàn)服用益生元可改善腸道微生物群和降低腸道通透性，以改善胰島素的分泌，降低糖尿病的發(fā)病風險。

3.2 骨質(zhì)疏松癥 近年來，腸道微生物群和骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系已成為骨科研究的熱點。SJOGREN K等[11]發(fā)現(xiàn)缺乏腸道微生物群的無菌小鼠股骨遠端的骨密度比正常小鼠高約40%。此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)無菌小鼠骨骼中IL-6和TNF-α等免疫調(diào)節(jié)因子的表達水平也顯著降低。T細胞和破骨細胞的形成明顯減少，因此，推測腸道菌群通過免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)間接調(diào)控破骨細胞的生成，進而影響骨代謝。他們還指出，炎性因子在無菌小鼠中的表達相對較小，但血清鈣和血清磷水平?jīng)]有差異。綜上所述，無菌小鼠的骨量增加是由于沒有細菌作為抗原引起免疫反應(yīng)。

盡管動物模型已經(jīng)證實腸道微生物群會增加炎癥并加速絕經(jīng)后骨吸收，但還沒有研究證實人類腸道微生物群與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系，這表明骨量的發(fā)生是多種因素的結(jié)果。然而，腸道微生物群紊亂是導致骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵因素之一。

3.3 神經(jīng)退行性疾病

3.3.1 阿爾茨海默病 目前，關(guān)于腸道微生物群參與阿爾茨海默病AD的發(fā)生機制有這樣的觀點。γ-氨基丁酸（GABA）是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明，當機體出現(xiàn)腸道微生物群紊亂時，尤其是當腸道微生物群中雙歧桿菌（bifidobacteria）和乳酸桿菌（Lactobacillus）數(shù)量減少時，腸道中的γ-氨基丁酸（GABA）水平就受到影響，進而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA水平降低。谷氨酸是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[12]。N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸（N-methyl-daspartate glutamate receptor,NMDA）受體是一種重要的谷氨酸受體，在神經(jīng)元激活、樹突和軸突結(jié)構(gòu)以及突觸可塑性的調(diào)節(jié)過程中起重要作用，NEUFELD K M等[13]報道了無菌小鼠海馬中NMDA受體NR2B mRNA的表達顯著下調(diào)，表明腸道微生物群與NMDA受體的表達相關(guān)。上述研究表明，腸道微生物群可能通過影響代謝參與AD的病理過程。

淀粉樣蛋白是由錯誤折疊形成的不溶性蛋白質(zhì)的聚集體，在AD的發(fā)病機制和進展過程中起著重要作用各種腸道細菌，如芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈霉菌和大腸桿菌，都能分泌淀粉樣蛋白或其降解產(chǎn)物，能促進疾病的發(fā)生。誘導氧化應(yīng)激反應(yīng)，進一步激活小膠質(zhì)細胞，釋放TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子，隨著老化過程，腸上皮層通透性和血腦屏障增加，這些產(chǎn)物可通過血腦屏障及進一步誘發(fā)AD的發(fā)生[14]，臨床研究已報道，雙歧桿菌、乳酸菌能調(diào)節(jié)腸道微生物群，提高AD患者的認知能力。其機制與腸道微生物群產(chǎn)生的外源性聚胺有關(guān)。聚胺不僅抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生，而且具有抗氧化作用。腸道微生物可以調(diào)節(jié)色氨酸的代謝，進一步影響體內(nèi)5-HT的含量。腸道微生物群的代謝物能促進腸內(nèi)分泌細胞分泌血清素，從而調(diào)節(jié)AD神經(jīng)遞質(zhì)的平衡。此外，益生菌還可以促進大腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，降低炎性細胞因子的活性，從而有助于預防和早期治療與認知障礙相關(guān)的疾病[15]。

3.3.2 帕金森病 在臨床和神經(jīng)病理學領(lǐng)域?qū)ε两鹕。≒D）的定義是神經(jīng)退行性改變。帕金森病最重要的臨床癥狀之一是，患有此病的患者會伴隨著一些胃腸道癥狀。據(jù)報道，腦—腸軸的失調(diào)可能會影響PD的發(fā)病機制。腸道內(nèi)部的發(fā)育不良會破壞腸道上皮屏障，改變腸道通透性，從而影響免疫系統(tǒng)。腸道內(nèi)的發(fā)育不良對腦腸軸異常的發(fā)生有影響[16]。此外，腸道炎癥可能導致α-突觸核蛋白的錯誤折疊，這在PD的發(fā)展中起著重要推進作用。胃腸道炎癥也可能導致大腦炎癥和多巴胺神經(jīng)元損傷。研究表明，α-突觸核蛋白在帕金森患者的腸道黏膜檢出率高于健康人群，暗示著異常的腸道微生態(tài)環(huán)境要早于帕金森病的發(fā)生[16]。腸道菌群微生態(tài)環(huán)境對健康至關(guān)重要，腸道微生態(tài)的失衡處于PD發(fā)生的具體階段時間尚不明確，有待進一步探討。

3.4 腸道微生物群和心血管疾病

3.4.1 腸道微生物群和心力衰竭 心衰的病理生理后遺癥，包括心輸出量減少和周圍缺氧，可能改變腸道功能并損害腸道上皮屏障，使得微生物化合物，如脂多糖（LPS）進入血流并在宿主體內(nèi)誘導低度全身炎癥，這與心臟功能障礙和心力衰竭的發(fā)展密切相關(guān)。

事實上，一種特定腸道菌群代謝物氧化三甲胺（TMAO）也與心力衰竭有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，穩(wěn)定性心力衰竭患者的空腹血漿TMAO水平更高，持續(xù)性的TMAO水平升高使得患者的病死率增加，同時發(fā)現(xiàn)TMAO水平升高時，容易引起組織臟器發(fā)生纖維化，具體到心臟而言，會降低心臟的左心室射血分數(shù)（LVEF），進而加劇心肌纖維化誘導心力衰竭。SUN M F等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當體內(nèi)氧化三甲胺（TMAO）含量增多時，會對腎功能產(chǎn)生損害，進而推動心力衰竭的發(fā)展。引起死亡的概率增加。兩項納入數(shù)百名受試者的隊列研究表明，TMAO水平的升高不僅可以預測慢性心力衰竭（CHF）患者的長期死亡率風險，而且還可以預測急性心衰患者的長期死亡率風險。TMAO可為心衰的風險分層提供依據(jù)。實驗證實，使用橫向主動脈收縮手術(shù)誘導C57BL6/J小鼠出現(xiàn)心衰，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，灌胃TMAO或膽堿飲食的小鼠出現(xiàn)更嚴重的心衰癥狀和體征。由于腸道微生物將膽堿轉(zhuǎn)化為（三甲胺）TMA，小鼠食用了膳食中的TMAO和膽堿。TMAO可促進左心室擴張、心肌纖維化和心室重構(gòu)的發(fā)展。

3.4.2 腸道微生物群和動脈高血壓 腸道微生物群由四個主要門類組成：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門。厚壁菌門和擬桿菌門在腸道菌群中占很大比例。厚壁菌門（F）和擬桿菌門（B）的比例（F/B）被認為是腸道發(fā)育不良的生物標志物[17]。YANG T等[18]實驗證實，在輸注血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的大鼠中，腸道微生物的豐富性、多樣性和均勻性在自發(fā)性高血壓大鼠模型中降低，此外，觀察到F/B比率增加，產(chǎn)乙酸鹽和丁酸鹽細菌數(shù)量減少。米諾環(huán)素干預能夠降低血壓并引起變化，例如腸道微生物多樣性增加、F/B比率降低以及產(chǎn)乙酸和丁酸鹽菌群增加。這表明高血壓與腸道發(fā)育不良有關(guān)，改善腸道微生物群是未來治療高血壓的一個新的方向。ADNAN S等[19]發(fā)現(xiàn)，通過交換自發(fā)性高血壓/易中風大鼠（shrsp）和威斯塔—京都大鼠（wky）之間腸道微生物群，可以改變機體血壓。Wky大鼠灌胃shrsp菌群后收縮壓和F/B比值均升高。相反，用wky菌群灌胃后，shrsp大鼠的收縮壓降低，盡管這沒有統(tǒng)計學意義。因此，血壓與腸道微生物群的多樣性、豐富性和均勻性密切相關(guān)。通過藥物干預改變腸道微生物群的組成和代謝產(chǎn)物對血壓調(diào)節(jié)有影響，這一發(fā)現(xiàn)可為高血壓的治療提供新的思路。

4 小結(jié)

隨著社會老齡化的發(fā)展，帶來的一些問題不容小覷。腸道微生物群參與機體從發(fā)育到衰老的過程。在過去的幾十年里，研究人員已經(jīng)在腸道微生物成分的變化與衰老和衰老相關(guān)疾病之間建立了聯(lián)系，但是對其潛在的作用機制還不夠了解，隨著基因組學等技術(shù)的發(fā)展，對腸道菌群的種類及其與人體的關(guān)系會有更深入的探究，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學、確定具有核心功能的人類腸道菌群種類，為人類疾病的診治及預防提供新的方向。