利伐沙班治療心血管疾病的進(jìn)展

張麗媛，高 卉

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院，天津 300480)

利伐沙班是新型口服抗凝藥，可以高選擇、直接抑制結(jié)合或游離狀態(tài)的Xa因子，進(jìn)而中斷內(nèi)、外源性的凝血途徑，抑制凝血酶產(chǎn)生，并最終抑制血栓形成。由于利伐沙班不能直接作用于已產(chǎn)生的凝血酶，所以生理性止血受其影響較小[1]。利伐沙班口服后2～4 h即可達(dá)到血藥峰值濃度，具有起效快、代謝迅速等強(qiáng)效抗凝且無需監(jiān)測凝血功能的特點(diǎn)。在國內(nèi)，利伐沙班最先被批準(zhǔn)主要用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。隨著人們對其認(rèn)識的加深，被越來越廣泛地應(yīng)用到臨床。本文主要對利伐沙班在心血管方面的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 利伐沙班與心房顫動

1.1利伐沙班與非瓣膜性心房顫動：心房顫動是較常見的一種心律失常。房顫患者卒中的發(fā)生率是正常人的5倍[2]，其致殘率和致死率明顯高于其他原因?qū)е碌淖渲衃3]。因此，對房顫患者進(jìn)行抗凝治療顯得尤為重要。目前新型口服抗凝藥(NOACs)已逐漸取代華法林，成為房顫患者的首選治療藥物[4-5]。Pate等進(jìn)行的ROCKET-AF 試驗(yàn)表明，在預(yù)防栓塞及卒中的效果中，利伐沙班優(yōu)于華法林，顱內(nèi)出血顯著減少[6]。Teng等通過對非瓣膜性房顫患者進(jìn)行的隨機(jī)對照研究表明，利伐沙班組與華法林組相比，兩組的血栓栓塞發(fā)生率分別為3.49%、4.65%，其差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7](P>0.05)，利伐沙班組與華法林組的出血發(fā)生率分別為2.33% 、10.47%，明顯低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國內(nèi)對利伐沙班的研究正逐漸增多。李群通過對306例非瓣膜性房顫患者隨機(jī)對照研究也表明了利伐沙班組出血發(fā)生率(1.31%)明顯低于華法林組(15.03%)[8]。國內(nèi)外專家共識或指南推薦利伐沙班用于非瓣膜性房顫卒中的預(yù)防[9-10]。

1.2利伐沙班與心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)：目前經(jīng)導(dǎo)管消融術(shù)(RFCA)在治療非瓣膜性心房顫動中發(fā)揮著越來越重要的作用，而圍手術(shù)期內(nèi)口服抗凝劑的應(yīng)用同樣是不可或缺的環(huán)節(jié)[11-12]。目前有指南與共識提議擬行房顫導(dǎo)管手術(shù)治療的患者需常規(guī)在術(shù)前4周啟動口服抗凝治療[12-13]。但因?qū)鼓J(rèn)識及普及程度的不足，很多患者未行有效抗凝，故李曉楓等人[14]通過對比常規(guī)華法林抗凝方案，發(fā)現(xiàn)術(shù)前3日啟動利伐沙班治療，在房顫患者圍術(shù)期的安全性及有效性并不降低。

非瓣膜性房顫患者有較高的系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險，而RFCA所致的心內(nèi)膜損傷、心肌頓抑等影響血流穩(wěn)定性的因素，均可進(jìn)一步增加患者的系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險[15]。2014年的AHA/ACC /HRS 房顫指南繼續(xù)建議房顫射頻消融術(shù)后應(yīng)使用華法林抗凝2個月以上，并且建議新型口服抗凝藥可用于房顫射頻消融術(shù)后的抗凝治療[13]。Piccini等通過比較房顫射頻消融術(shù)后應(yīng)用利伐沙班與華法林的抗凝效果，表明了利伐沙班并沒有增加栓塞、卒中的風(fēng)險[16]。Lakkireddy等對房顫RFCA術(shù)后應(yīng)用利伐沙班及華法林進(jìn)行了大規(guī)模的對照研究，表明了兩組出血風(fēng)險無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。亦有研究顯示，利伐沙班的顱內(nèi)出血和致命性出血風(fēng)險低于華法林[18-19]。國內(nèi)的姜述斌等人通過對226 例房顫患者進(jìn)行的隨機(jī)對照研究，證實(shí)了房顫射頻消融術(shù)后應(yīng)用利伐沙班預(yù)防血栓同樣是安全有效的[20]。章玲等的試驗(yàn)入選了74例非瓣膜性持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者，均采用導(dǎo)管射頻消融治療，隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組，結(jié)果顯示在卒中風(fēng)險和出血風(fēng)險上，兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，提示利伐沙班可安全有效地減少房顫患者射頻術(shù)后卒中和栓塞風(fēng)險[21]。

2 利伐沙班與急性冠脈綜合征(ACS)

目前抗凝、抗血小板治療為急性冠脈綜合征的核心治療。以往常用的抗凝藥物主要為非口服藥物，包括低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉等。利伐沙班作為一種新型的口服抗凝藥物，為抗凝治療開辟了一條新的途徑，并且大量的國內(nèi)外研究也證實(shí)了在ACS中，其抗凝療效的可靠性與穩(wěn)定性。ATLAS ACS-2TIMI51 是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究[22]，入選了15 526例近期發(fā)生ACS的患者，該試驗(yàn)顯示兩組不同劑量的利伐沙班組(2.5 mg 2次/d、5 mg 2次/d)與對照組相比，在有效性的復(fù)合終點(diǎn)上無明顯差異(P>0.05)，而心血管死亡時間發(fā)生率在低劑量組較高劑量組更低(2.7% vs 4.0%，P=0.009)，致命性大出血的發(fā)生率更低(0.1% vs 0.4%，P=0.04)。胡軍等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在降低ACS相關(guān)炎性因子(CRP、ET-1 和 TNF-α) 方面，利伐沙班明顯優(yōu)于低分子肝素[23]。另有國內(nèi)研究[24]顯示雙聯(lián)抗血小板藥物短期聯(lián)合利伐沙班治療老年ACS患者具有良好安全性，且有效性不略于依諾肝素。

3 利伐沙班與心房顫動合并PCI治療

2016年歐洲心臟病學(xué)會房顫管理指南[10]提出，建議心房顫動合并 PCI患者持續(xù)1～6 個月的三聯(lián)抗栓治療。相對于維生素拮抗劑，OAC可能更有優(yōu)勢。利伐沙班具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特性，強(qiáng)效抗凝，起效快、代謝迅速，無需監(jiān)測凝血功能等特點(diǎn)，是一種比較理想的OAC。國外有心房顫動患者并PCI術(shù)后相關(guān)的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果表明利伐沙班較華法林療效相當(dāng)且可顯著減少出血事件[25]。

PIONEER AF-PCI試驗(yàn)[26]入選2124例非瓣膜性房顫患者并接受PCI支架植入，研究結(jié)論表明兩組不同劑量的利伐沙班的臨床出血率均顯著低于接受標(biāo)準(zhǔn)治療組，而三組在心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發(fā)生率方面無明顯差異。而次年作為PIONEER研究的子研究[27]，入選人群為行冠脈支架手術(shù)的房顫患者，通過比較兩種不同劑量的利伐沙班對其再入院率和全因死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)劑量的華法林加雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)相比，兩種不同劑量的利伐沙班聯(lián)合DAPT均可顯著降低全因死亡率和不良事件發(fā)生所致的再入院率。國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究[28]，入選120例心房顫動合并ACS行PCI的患者，隨機(jī)分為利伐沙班組及華法林組，提示兩組均無外周血管血栓栓塞事件及支架內(nèi)血栓事件，不良事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0,05)，臨床療效相當(dāng)，但利伐沙班組出血發(fā)生率低、住院事件短(P<0.05)。

4 利伐沙班與急性肺栓塞

對于循環(huán)穩(wěn)定的急性非大面積肺栓塞患者，最重要的環(huán)節(jié)是抗凝治療，目前臨床最常見的方案仍是低分子肝素序貫華法聯(lián)合治療。但因華法林的諸多注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)，限制了臨床進(jìn)一步推廣。新型口服抗凝藥物利伐沙班的出現(xiàn)為肺栓塞的治療提供了新的思路，并且諸多國內(nèi)外相關(guān)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其有效性及安全性。

2014年歐洲心臟病學(xué)會首次全面推薦了利伐沙班等新型口服抗凝藥物在急性肺栓塞中的應(yīng)用[29]。而后有文獻(xiàn)表明[30]，與肝素聯(lián)合華法林比較，利伐沙班抗凝治療肺栓塞的出血反應(yīng)減少，且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在國內(nèi)，張春來等研究結(jié)果顯示，利伐沙班組的治療效果明顯優(yōu)于低分子肝素鈣組，治療后血流動力學(xué)治療與血?dú)夥治鲋笜?biāo)(RR、HR、PaO2及PaCO2)均較對照組明顯改善(P<0.05)[31]。解彥斌通過對利伐沙班與華法林對肺栓塞的治療進(jìn)行了研究，表明了兩組的總有效率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(83%與84%，P>0.05)[32]。并且其出血風(fēng)險發(fā)生率明顯少于華法林組。黃慧等入選了60例急性非大面積肺栓塞患者，根據(jù)給藥不同分為利伐沙班組和華法林組，結(jié)果顯示應(yīng)用利伐沙班能明顯改善患者的臨床癥狀、體征和各項(xiàng)檢驗(yàn)、檢查指標(biāo)，兩組療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但出血等不良反應(yīng)發(fā)生率低于華法林組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。上述試驗(yàn)也表明了利伐沙班在治療肺栓塞中，與華法林等相比較，其更加安全、有效、方便。

5 其他

在治療左室心尖部血栓方面，與華法林比較，利伐沙班療效相當(dāng)，但起效更快，不增加出血風(fēng)險[34]。另有研究指出高齡非瓣膜性房顫患者使用利伐沙班抗凝治療不但可以預(yù)防血栓栓塞發(fā)生，還可以改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能[35]。

綜上所述，利伐沙班在心房顫動、急性冠脈綜合征及肺栓塞等治療中越來越受到重視，并且其安全性及有效性也得到了國內(nèi)外大量研究的證實(shí)。與傳統(tǒng)的抗凝劑華法林及肝素相比，利伐沙班使用方便，患者的依從性大大提高。但是利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥，仍存在著出血風(fēng)險，價格較高，更重要的是缺乏特異性拮抗劑及大出血事件的應(yīng)對處理流程，有待在未來的研究及研發(fā)中找到答案。