TAVI術(shù)后華法林與阿司匹林聯(lián)合波立維抗血栓效果比較

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管外科，山東 青島 266071)

目前臨床上經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入(TAVI)術(shù)已經(jīng)是被確定有高危外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)脈瓣疾病患者的主要治療方法[1-4]。因年齡大、基礎(chǔ)疾病多等因素，TAVI術(shù)后患者發(fā)生缺血或抗血栓治療導(dǎo)致的出血事件風(fēng)險(xiǎn)均較高[5-8]，而目前抗血栓治療大多還是基于醫(yī)師們對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架植入的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行的[9-11]。多數(shù)醫(yī)師建議TAVI術(shù)后患者終生服用阿司匹林，同時(shí)波立維使用3～6個(gè)月[12]；此外臨床上也有部分患者使用華法林抗血栓治療[13]，目前國(guó)內(nèi)外都缺乏TAVI術(shù)后的最佳抗血栓治療方案。本研究通過對(duì)我院TAVI術(shù)后患者抗血栓治療的隨訪研究，比較華法林和阿司匹林聯(lián)合波立維(雙抗)抗血栓治療后患者短期生存率和并發(fā)癥發(fā)生率，以期為TAVI術(shù)后合理抗血栓治療提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年9月—2019年3月在我院心血管外科行TAVI術(shù)的患者32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①成功植入瓣膜者；②能夠規(guī)律服用抗血栓藥物者；③能夠定期復(fù)查凝血指標(biāo)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中任何一種藥物過敏者；②不規(guī)律或拒絕服用抗血栓藥物者。根據(jù)患者術(shù)后使用抗血栓藥物不同分為2組，阿司匹林聯(lián)合波立維抗血栓組(雙抗組)17例和單獨(dú)服用華法林組(華法林組)15例。雙抗組男11例，女6例；年齡(77.1±5.1)歲；既往病史及合并癥：高血壓11例，糖尿病8例，心肌梗死9例，腦梗死6例，腫瘤2例，慢性阻塞性肺疾病2例，永久性心房顫動(dòng)1例，外周血管病5例，充血性心力衰竭6例；曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)1例，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)5例，胃腸道手術(shù)2例。華法林組男10例，女5例；年齡(75.8±4.5)歲；既往病史及合并癥：高血壓10例，糖尿病4例，心肌梗死5例，腦梗死4例，腫瘤5例，永久性心房顫動(dòng)1例，外周血管病4例，充血性心力衰竭4例；曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)2例，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)3例，胃腸道手術(shù)4例。兩組患者入組前性別、年齡、既往病史、超聲檢查指標(biāo)(左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期直徑)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

兩組患者術(shù)中瓣膜全部植入成功，放置瓣膜后超聲評(píng)估瓣膜功能均正常。雙抗組術(shù)中全身麻醉17例；手術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈途徑15例，經(jīng)心尖途徑2例；分別植入21#、23#、26#和29#瓣膜1、1、7和8例；瓣膜植入后使用球囊后擴(kuò)張瓣膜2例，瓣膜植入后再次植入瓣膜(瓣中瓣技術(shù))2例，瓣膜植入后放置永久起搏器3例。華法林組術(shù)中全身麻醉15例；手術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈途徑14例，手術(shù)經(jīng)心尖途徑1例；分別植入23#、26#和29#瓣膜3、8和4例；瓣膜植入后使用球囊后擴(kuò)張瓣膜5例，瓣膜植入后使用瓣中瓣技術(shù)2例，瓣膜植入后放置永久起搏器6例。兩組患者術(shù)中操作及瓣膜植入情況比較無明顯差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 術(shù)后抗血栓治療方案和隨訪情況

雙抗組患者術(shù)后均通過波立維基因檢測(cè)，為服用波立維有效。雙抗組拔除氣管插管以后開始服用阿司匹林(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)100 mg/d，波立維(法國(guó)Sanofi Winthrop Industri,國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029)75 mg/d，并定期監(jiān)測(cè)血小板情況。華法林組患者拔除氣管插管后開始口服華法林(中國(guó)上海信宜制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123)，以2.5 mg/d開始服用，定期監(jiān)測(cè)患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，通過適量增減華法林用量，控制INR范圍為1.5～2.0。

隨訪3個(gè)月，記錄患者復(fù)發(fā)性腦梗死(出現(xiàn)新發(fā)癥狀體征且CT或MRI檢查見新發(fā)腦梗死灶)、心肌梗死(經(jīng)冠狀動(dòng)脈CT血管成像或冠狀動(dòng)脈造影確診)、暈厥、消化道大出血(數(shù)小時(shí)內(nèi)出血量超過1 000 mL)、死亡、皮膚瘀斑、黑便(出血量大于60 mL但不伴嘔血)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

術(shù)后隨訪3個(gè)月兩組均無新發(fā)心肌梗死和死亡患者。華法林組出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦梗死2例，其中1例術(shù)后7 d突發(fā)右側(cè)肢體偏癱，另1例出院后2周出現(xiàn)肢體活動(dòng)障礙，言語不清，均經(jīng)顱腦CT檢查確診為復(fù)發(fā)性腦梗死；雙抗組中無復(fù)發(fā)性腦梗死。華法林組有黑便1例(血紅蛋白無明顯下降)，皮膚瘀斑1例，無消化道大出血；雙抗組有皮膚瘀斑3例，黑便4例，消化道大出血1例(術(shù)后1月出現(xiàn)消化道大量失血，血紅蛋白降至25 g/L，出現(xiàn)休克癥狀)。兩組均有1例患者發(fā)生暈厥。兩組患者復(fù)發(fā)性腦梗死、消化道大出血、黑便、暈厥及皮膚瘀斑發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05)。

3 討 論

關(guān)于TAVI術(shù)后發(fā)生血栓栓塞事件的確切機(jī)制尚不清楚，可能與血小板及凝血酶原的活性升高有關(guān)系[14]。已有研究表明，瓣膜植入術(shù)后的前3個(gè)月內(nèi)易發(fā)生瓣膜支架內(nèi)皮化[15]，說明TAVI術(shù)后早期更易發(fā)生血栓栓塞事件，并更加支持早期開始抗血栓治療的觀點(diǎn)[16]。

華法林屬于香豆素類藥，化學(xué)成分為4-氫氧香豆素，通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，延長(zhǎng)凝血酶原活化時(shí)間，以達(dá)到抗凝的目的[17]。心房、靜脈中血栓形成主要與血流緩慢及血液的高凝狀態(tài)有關(guān)，華法林主要預(yù)防的就是此種原因?qū)е碌难╗18]。

阿司匹林與波立維則屬于抗血小板藥物，通過改變血小板聚集功能起到抗血栓的作用。血栓素A2是血小板活化和血管收縮強(qiáng)有力的激動(dòng)劑，通過與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合引起磷脂酶β的活化，從而導(dǎo)致血小板被激活。阿司匹林是通過抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻斷血栓素A2的合成，發(fā)揮抗血小板的作用[19-22]。波立維為ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集[23-24]。動(dòng)脈系統(tǒng)引起的血栓通常是以血小板活化聚集為主，抗血小板藥物可抑制血小板聚集，從而抑制血栓的形成，是防治動(dòng)脈血栓性疾病的重要藥物[25]。但是抗血小板藥物對(duì)于靜脈血栓栓塞性疾病和心腔內(nèi)血栓形成的抑制作用較弱，明顯低于抗凝藥物[26]。目前臨床上關(guān)于華法林與阿司匹林抗血栓效果還存有一定的爭(zhēng)議。

阿司匹林在發(fā)揮抗血小板作用的同時(shí)，會(huì)抑制前列腺素的合成，使胃腸道黏膜的供血、黏液分泌和碳酸氫鹽的合成減少，從而損傷胃腸道黏膜。當(dāng)阿司匹林與布洛芬、華法林、波立維、糖皮質(zhì)激素、維生素B1等藥物合用時(shí)會(huì)增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。為預(yù)防阿司匹林所致的胃腸道出血并發(fā)癥，可預(yù)防性服用抑酸藥物如質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，療效優(yōu)于H2受體拮抗劑，后者對(duì)不能使用質(zhì)子泵抑制劑的患者可考慮應(yīng)用。華法林引起的出血事件與INR值密切相關(guān)，若是INR小于3.0時(shí)易發(fā)生出血，輕者(如皮下瘀斑、牙齦出血)除加強(qiáng)監(jiān)測(cè)外不需要特殊處理，稍重者(如肉眼血尿)經(jīng)短期減量或暫停服藥后絕大多數(shù)出血即得到以控制，出血控制后可恢復(fù)使用，如果出現(xiàn)腦出血或者眼底出血，則必須停藥，必要時(shí)可通過注射維生素K1拮抗華法林的作用。

外科心臟瓣膜(SHV)置換術(shù)后服用華法林抗血栓治療已經(jīng)被證明可以降低患者血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。但是經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜(THV)不同于SHV，THV是一種復(fù)雜的裝置，有金屬支架、生物假體和剩余的自身瓣膜以及附著物，具有復(fù)雜的血液流動(dòng)模式。瓣膜外圍為金屬支架，血液可能會(huì)在金屬支架處形成血栓，支架處血栓脫落會(huì)有重要臟器梗死的危險(xiǎn)[29-31]。通過本中心的研究分析，THV術(shù)后患者服用華法林取得了理想的抗血栓效果。

總之，減少TAVI術(shù)后發(fā)生的缺血和抗血栓導(dǎo)致的出血等并發(fā)癥是目前臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。由于TAVI術(shù)后人群抗血栓治療的特殊性，不同個(gè)體間相互差異很大，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估并權(quán)衡患者出血與缺血的風(fēng)險(xiǎn)，從而制定個(gè)體化抗血栓治療方案。本研究結(jié)果顯示，TAVI術(shù)后服用華法林與雙抗抗血栓治療在患者短期生存情況及并發(fā)癥發(fā)生率上無明顯差異，證明TAVI術(shù)后患者可以服用華法林進(jìn)行抗血栓治療。但本研究樣本數(shù)量相對(duì)較少，尚需進(jìn)一步開展大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。