達(dá)格列凈對 2 型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病患者肝功能的改善作用及其機制

孫媛媛，梁 麗，王笑燁，肖 燕，高 影

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130021；2.遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110016)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)定義為除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、慢性腎臟疾病和心血管疾病有關(guān)[1-2]。T2DM 患者NAFLD的患病率約為75%[1]。根據(jù)肝臟活組織檢查的組織學(xué)分類， NAFLD可分為非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。T2DM患者發(fā)生NASH的風(fēng)險較高，且預(yù)后較差[3-4]。NAFLD進(jìn)展到NASH的機制可能涉及脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙[5-6]。易患NAFL和NASH患者的常見遺傳基因變異包括PNPLA3變體p.I148M[7]。目前，尚無用于治療NASH的上市藥物，推薦的治療方法包括減肥和運動[8]。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter protein 2 inhibitors, SGLT2i)，適用于T2DM的治療。達(dá)格列凈可增加尿糖排泄，降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、體質(zhì)量、血脂和血壓[9]。此外，還可以降低心血管事件和死亡的風(fēng)險[10]，提示達(dá)格列凈對NAFLD具有降低肝臟脂肪、保護肝細(xì)胞功能的作用。本研究以T2DM并發(fā)NAFLD患者為研究對象，探討達(dá)格列凈對患者肝臟脂肪和肝細(xì)胞損傷的影響，為糖尿病患者NAFLD的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組患者共 68 例，均為 2017 年 4 月—2018 年 4月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的確診為T2DM并發(fā)NAFLD且在確診前未接受過任何治療的患者。其中阿卡波糖組 30 例，達(dá)格列凈組 38 例。本研究已獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)?；颊咭话阗Y料，包括性別、病程、年齡、收縮壓、舒張壓和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)見表1。

表1 2組患者一般資料Tab.1 General data of patents in two groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) T2DM患者均符合1999 年 WHO 公布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有糖尿病臨床癥狀，2次以上空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥7.0 mmol·L-1;具有糖尿病臨床癥狀，任何時間血糖水平≥11.1 mmol·L-1，或2 h口服葡萄糖耐量試驗(2 h oral glucose tolerance test, OGTT 2 h)≥11.1 mmol·L-1。②根據(jù)尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER) 估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥ 60 mL·min-1·1.73 m-2。③甘油三酯(triglyceride, TG)≥ 4.5 mmol·L-1。NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2010 年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》：① 肝臟近場回聲彌漫性增強;② 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰;③ 肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸減弱;④ 無飲酒史或飲酒折含乙醇攝入量男性<140 g/周，女性<70 g/周;⑤ 排除病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃院妥陨砻庖咝愿尾〉瓤芍轮靖蔚募膊　?/p>

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合 T2DM 和 NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～70 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女;并發(fā)嚴(yán)重全身性疾病的患者；并發(fā)藥物性肝炎及肝癌的患者;近期服用影響肝臟酶譜藥物的患者。

1.3 治療方法 阿卡波糖組患者口服阿卡波糖 150 mg·d-1，二甲雙胍 2 000 mg·d-1;達(dá)格列凈組患者口服達(dá)格列凈10 mg·d-1，二甲雙胍2 000 mg·d-1。2組患者療程均為24 周。

1.4 檢測指標(biāo) 入院后抽取患者空腹靜脈血，檢測血清生化指標(biāo)和肝功能指標(biāo)。生化指標(biāo)包括總膽固醇(total cholesterol, TC)、TG、 高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、FBG 和 Hb1Ac。計算HOMA2法胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index， HOMA2-IR)， HOMA2-IR= 空腹胰島素(mU·L-1)×FBG(mmol·L-1)/22.5。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST )、堿性磷酸酶(akaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyltranspeptadase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL) 和直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)。

1.5 非酒精性脂肪性肝纖維化評分(non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score, NAFLDFS) 計算患者NAFLDFS，NAFLDFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg·m-2)+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病(是，1；否，0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計數(shù)(×109L-1)-0.66×白蛋白水平(g·dL-1)。評價標(biāo)準(zhǔn)：NAFLDFS>0.676為肝纖維化。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后血清生化指標(biāo)和HOMA2-IR 治療前阿卡波糖組和達(dá)格列凈組患者血清各生化指標(biāo)和HOMA2-IR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后阿卡波糖組患者FBG、HbA1c 水平和HOMA2-IR明顯降低(t=16.094，P<0.01；t=0.344，P<0.01；t=2.647，P<0.01)。與治療前比較，治療后達(dá)格列凈組患者FBG、HbA1c 水平和HOMA2-IR明顯降低(t=16.372，P<0.01；t=0.270，P<0.01；t=2.647，P<0.01)。治療后達(dá)格列凈組患者FBG 水平明顯低于阿卡波糖組(t=16.372，P<0.01)。見表2。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)和NAFLDFS 治療前阿卡波糖組和達(dá)格列凈組患者各項肝功能指標(biāo)和NAFLDFS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后阿卡波糖組患者AST、ALP和 GGT 水平明顯降低(t=1.472，P<0.01;t=0.009，P<0.01;t=2.481，P<0.01) ， TBIL水平明顯升高(t=1.233,P<0.01)。與治療前比較，治療后達(dá)格列凈組患者AST、ALT、GGT 和ALP 水平明顯降低(t=0.057，P<0.01;t=4.025，P<0.01;t=0.495，P<0.01;t=0.883，P<0.01)，TBIL 和DBIL水平明顯升高(t=0.640，P<0.01;t=3.257，P<0.01)，NAFLDFS 明顯降低(t=0.181,P<0.01)。治療后，與阿卡波糖組比較，達(dá)格列凈組患者AST、ALT、GGT 和ALP水平 及NAFLDFS 明顯降低(t=3.639，P<0.01;t=14.942，P<0.01;t=0.295,P<0.01;t=0.873，P<0.01;t=0.017，P<0.01)。見表 3。

表2 2組患者治療前后血清生化指標(biāo)和HOMA2-IRTab.2 Serum biochemical indexes and HOMA2-IR of patients before and after treatment in two groups

*P<0.01 compared with before treatment;△P<0.01 compared with acarbose group after treatment.

表3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)和NAFLDFSTab.3 Liver function indexes and NAFLDFS of patients before and after treatment in two groups

*P<0.01 compared with before treatment;△P<0.01 compared with acarbose group after treatment.

3 討 論

NAFLD 和 T2DM 是全球性的常見健康問題[11-12]。目前一項研究[13]顯示:中國T2DM 患者中， NAFLD 發(fā)病率高達(dá) 70%。T2DM 和 NAFLD 之間的關(guān)系是雙向的：NAFLD 的存在可以增加 T2DM 患者的死亡風(fēng)險[14]，T2DM 也可以增加肝硬化的風(fēng)險，使肝細(xì)胞癌的風(fēng)險增加1倍，并成為 NAFLD 患者死亡的獨立預(yù)測因子[15]。NAFLD 已成為一種逐漸受關(guān)注的糖尿病并發(fā)癥。

本研究結(jié)果顯示：與治療前比較，治療后達(dá)格列凈組和阿卡波糖組患者HbA1c、FBG和HOMA2-IR均明顯降低， 而且達(dá)格列凈組患者FBG水平降低更明顯，提示無論是單獨使用二甲雙胍，還是二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈使用，均有降低血糖的作用，而且聯(lián)合達(dá)格列凈后降血糖作用更佳；二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈具有恢復(fù)患者AST和ALT等肝功能指標(biāo)的作用，而且可以明顯降低患者的NAFLDFS，肝功能指標(biāo)的恢復(fù)和NAFLDFS的降低提示肝細(xì)胞損傷減少，肝細(xì)胞功能恢復(fù)，與既往研究[16]的結(jié)果相似。T2DM促進(jìn)NAFLD的機制可能是慢性高血糖可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，降低一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)活化蛋白激酶活性，從而促進(jìn)胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞損傷[17]。本研究結(jié)果顯示：達(dá)格列凈組患者HbA1c和HOMA2-IR降低，但與阿卡波糖組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。之前研究[18]也得出相似結(jié)論：達(dá)格列凈與其他降糖藥均能降低HbA1c，但達(dá)格列凈還具有降低ALT的作用，提示達(dá)格列凈改善肝功能作用可能與降低Hb1A1c無關(guān)。此外，達(dá)格列凈降低FBG的效果更明顯，提示血糖和體質(zhì)量的改善與肝功能改善之間有關(guān)聯(lián)。研究[19]顯示：體質(zhì)量降低3%～5%可改善肝臟脂肪變性，體質(zhì)量降低10%以上可以改善肝臟壞死性炎癥。本研究中，達(dá)格列凈組和阿卡波糖組患者用藥后FBG水平均明顯降低，達(dá)格列凈降低效果更明顯。此外，研究[18]顯示：達(dá)格列凈改善肝功能的機制可能與氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激活導(dǎo)致脂聯(lián)素和鋅-A2-糖蛋白水平增加有關(guān)。

綜上所述，達(dá)格列凈能改善T2DM并發(fā)NAFLD患者的肝功能，其機制可能與達(dá)格列凈降低血糖和體質(zhì)量的作用有關(guān)。