生長激素與脂肪組織及脂肪因子的關(guān)系研究

曹 棨 綜述，米 佳 審校

廣西壯族自治區(qū)南寧市第一人民醫(yī)院兒科，廣西南寧 530010

生長激素(GH)是一種蛋白質(zhì)激素，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及脂肪分解，并抑制糖異生，從而參與機(jī)體的生長發(fā)育及免疫等多種生理過程，是多功能的細(xì)胞因子激素。GH缺乏可出現(xiàn)血脂代謝紊亂，引起機(jī)體脂肪異常分布，體脂含量上升。相反，GH水平升高，體脂含量減少。因此，GH可促進(jìn)脂肪組織分解。近年來，GH與脂肪組織的關(guān)系研究較多，本文就GH與脂肪組織的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 GH概述

GH主要由腦垂體前葉合成、儲存及分泌，其編碼基因位于17q22-24，由191個氨基酸殘基組成。GH與靶細(xì)胞膜表面的GH受體(GHR)結(jié)合，誘導(dǎo)受體構(gòu)象發(fā)生改變，激活GHR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，將信號從細(xì)胞外傳入細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)節(jié)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，調(diào)控機(jī)體的生長發(fā)育和代謝功能。

GH與二聚化的GHR結(jié)合誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，從而活化與激活信號介導(dǎo)的一系列生物學(xué)作用。由于GHR不具有酪氨酸激酶活性，需要非受體酪氨酸激酶介導(dǎo)其發(fā)揮生理作用[1]，其中JAK家族是非受體酪氨酸激酶的重要成員之一。GH與GHR結(jié)合后聚集JAK2，使GHR磷酸化，激活下游信號通路，包括STAT通路、MAPK通路、PI3K通路和PKC通路[2-3]。其中研究較多的為JAK2-STAT信號通路，該通路通過激活JAK2磷酸化信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子STAT，隨后磷酸化的STAT與GHR分離，形成二聚體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因啟動子結(jié)合，啟動目的基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)[4]，其中活化的STAT5a和STATb可促進(jìn)包括胰島素樣生長因子1 (IGF-1)在內(nèi)的多個靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控組織細(xì)胞的增殖及代謝。

GH與脂肪代謝密切相關(guān)，研究表明，GH缺乏可導(dǎo)致人體脂肪含量增加[5]，給予GH治療后，機(jī)體脂肪含量下降[6]。GH缺乏的患兒其脂肪含量異常增加，且以內(nèi)臟脂肪增加顯著，并與GH的缺乏程度有關(guān)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GH治療1年后，機(jī)體脂肪含量減少15%，而瘦體質(zhì)量增加40%[8]。因此，GH與機(jī)體脂肪含量密切相關(guān)，可促進(jìn)脂肪的分解。

2 脂肪組織

脂肪組織包括脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。脂肪細(xì)胞是脂肪組織的重要組成部分，占脂肪組織的90%。脂肪組織可分為白色脂肪(WAT)和棕色脂肪(BAT)，這兩種脂肪組織的脂肪細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞組成、細(xì)胞來源和功能各不相同。WAT的細(xì)胞數(shù)目遠(yuǎn)多于BAT。BAT來源于軸旁中胚層(Myf5陽性祖細(xì)胞)[9]；此外，在腎上腺素的刺激下可使來源于側(cè)板中胚層(即Myf5陰性祖細(xì)胞)的WAT轉(zhuǎn)化為BAT，這部分細(xì)胞即為米色脂肪[10]。WAT細(xì)胞富含脂滴，占細(xì)胞體積的90%以上，以三酰甘油的形式儲存能量，BAT脂肪細(xì)胞包含許多小脂滴、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器，其中包括多嵴線粒體[11]。由于線粒體上的差異，鉀離子通道K3(KCNK3)、解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)和線粒體肌酸激酶1(CKMT1)在BAT中表達(dá)，而在WAT中不表達(dá)。WAT是儲能組織，通過分泌細(xì)胞因子和激素調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，體內(nèi)WAT堆積過多可引起肥胖和肥胖相關(guān)性疾病。而BAT是耗能組織，參與非寒戰(zhàn)性產(chǎn)熱和食物誘導(dǎo)性產(chǎn)熱。二者共同維持機(jī)體能量的代謝平衡。

脂肪組織是重要的內(nèi)分泌器官，可以分泌瘦素、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素等脂肪因子及炎性因子，其新陳代謝受到多種激素調(diào)節(jié)。瘦素可促進(jìn)BAT對糖的利用，并抑制WAT的糖代謝。雌激素缺乏導(dǎo)致BAT生成UCP1減少及WAT生成UCP2減少，從而抑制機(jī)體氧化磷酸化。GH可促進(jìn)WAT生成UCP2同時降低BAT表達(dá)UCP1，調(diào)節(jié)機(jī)體產(chǎn)能，并影響機(jī)體脂肪代謝[11]。

3 GH與脂肪組織

3.1不同部位脂肪組織與GH 機(jī)體不同部位的脂肪含量不同，可能由于不同部位的脂肪組織對激素的敏感性不同，引起脂肪組織的差異性蓄積。研究表明，GH缺乏的患兒體脂含量異常增加，且內(nèi)臟脂肪增加顯著[7]；肢端肥大癥患者機(jī)體脂肪含量下降，其中內(nèi)臟脂肪顯著減少[12]。給予GH缺乏的患者GH[0.013～0.026 mg/(kg·d)]治療26周后，總脂肪含量減少了9.4%，皮下脂肪減少13%，而內(nèi)臟脂肪減少達(dá)到30%[13]。萊倫氏綜合征患者皮下和腹部脂肪明顯增加，并且皮下脂肪增加最明顯[14]；去除GHR基因(GHR-/-)和表達(dá)GH拮抗劑(GHA)的小鼠，其脂肪含量顯著增加，且大部分脂肪蓄積在皮下組織[15]。相反，GH轉(zhuǎn)基因(bGH)小鼠的體脂含量減少，其皮下脂肪減少更為顯著[16]。給予4種不同劑量的GH對肥胖小鼠進(jìn)行皮下注射6周，發(fā)現(xiàn)小鼠皮下和腸系膜脂肪組織對GH治療最敏感，且呈劑量依賴性[17]。以上研究顯示，不同部位脂肪組織對GH的敏感性不同，以皮下脂肪組織對GH的敏感性最高，其次為內(nèi)臟脂肪組織。當(dāng)GH減少，皮下脂肪增加最明顯，其次為內(nèi)臟脂肪；相反，當(dāng)GH水平較高，皮下脂肪減少最顯著。

3.2GH對脂肪細(xì)胞的影響 GH或IGF-1是前脂肪細(xì)胞增殖和分化的重要激素。不同部位脂肪組織的前脂肪細(xì)胞對GH的反應(yīng)不同[18]。從去除GHR-/-小鼠的卵巢中分離前脂肪細(xì)胞，其前脂肪細(xì)胞的增殖分化明顯受到抑制；而分別從GHR-/-小鼠與野生小鼠的皮下分離前脂肪細(xì)胞，兩者前脂肪細(xì)胞的增殖分化程度相同[19]。以上結(jié)果表明，GH對不同部位脂肪組織前脂肪細(xì)胞的增殖分化能力影響不同。同時，有研究顯示，GH通過Wnt/β-catenin信號通路影響脂肪干細(xì)胞的形成，促進(jìn)GHR-/-小鼠的皮下脂肪干細(xì)胞生成，而抑制bGH小鼠皮下脂肪干細(xì)胞的生成[20]。

GH與脂肪細(xì)胞的壽命有關(guān)，將GH注入雌性小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)皮下和腸系膜的脂肪組織中衰老細(xì)胞的數(shù)量增加，除卵巢脂肪組織外，其他脂肪組織中細(xì)胞衰老數(shù)量增多[21]；相反，去除GHR-/-小鼠的脂肪組織中，細(xì)胞衰老數(shù)量較少[22]。因此，GH水平與脂肪組織細(xì)胞數(shù)量成反比，GH可促使除卵巢外的脂肪細(xì)胞衰老，壽命縮短，致使機(jī)體脂肪細(xì)胞數(shù)量減少；當(dāng)GH減少，衰老的脂肪細(xì)胞數(shù)量減少，脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致機(jī)體肥胖。

脂肪組織包含多種免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。GH可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能影響脂肪蓄積。BENENCIA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，注射GH的小鼠皮下、附睪和腸系膜的脂肪組織對GH的敏感性不同，皮下和腸系膜脂肪組織基質(zhì)血管成分(SVF)的細(xì)胞數(shù)量明顯高于對照組，且腸系膜區(qū)的白細(xì)胞計數(shù)高于對照組，通過流式細(xì)胞儀分析SVF，發(fā)現(xiàn)皮下和腸系膜的脂肪組織中巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平較對照組多，而在附睪中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；并通過RNA測序進(jìn)一步證實(shí)了注射GH的小鼠腹股溝皮下脂肪組織的T細(xì)胞水平較對照組顯著增加，兩組附睪區(qū)T細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究顯示，在注射GH的小鼠皮下和腸系膜的脂肪組織中巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量較多，而在附睪的數(shù)量較少[20]，這是否與皮下及腸系膜的脂肪組織豐富，而睪丸的脂肪組織較少有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。GHR-/-小鼠附睪脂肪組織中巨噬細(xì)胞通過NLRP3炎性小體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)減少，表明GH在GHR-/-小鼠中作用減弱，巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)程度降低[23]。GHR-/-小鼠的內(nèi)臟脂肪組織中白細(xì)胞介素(IL)-6水平降低[24]。GH作用減弱使內(nèi)臟脂肪組織的炎性介質(zhì)減少，脂肪組織含量增加。脂肪組織中還含有嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和肥大細(xì)胞，目前GH與這些免疫細(xì)胞的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

4 GH與脂肪因子

脂肪因子由脂肪細(xì)胞合成及分泌，并影響脂肪細(xì)胞的增殖、分化及代謝，而GH也可調(diào)節(jié)脂肪組織的新陳代謝，因此，GH和脂肪因子的合成及分泌有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，GH可誘導(dǎo)脂肪因子水平改變[22]。其中瘦素是研究最多的脂肪因子。

4.1GH與瘦素 瘦素是由WAT生成的一種細(xì)胞因子，由肥胖基因編碼、167個氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)。瘦素通過自分泌方式發(fā)揮生理作用，通過促進(jìn)三酰甘油分解，抑制脂肪酸合成酶的表達(dá)，從而抑制脂肪的合成。瘦素還可通過增加能量消耗，介導(dǎo)乙酸輔酶羧化酶A基因的表達(dá)，直接抑制脂肪生成。瘦素與下丘腦的食欲刺激網(wǎng)絡(luò)相互作用控制食欲，促進(jìn)脂肪代謝。對慢性膽囊炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與血清三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白的水平成正相關(guān)，其水平升高與血脂代謝紊亂有關(guān)[25]。KANEDA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與三酰甘油水平成正相關(guān)。瘦素還可參與炎性反應(yīng)，當(dāng)脂肪組織受到炎癥刺激，血清瘦素水平增加，可通過作用于多種免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子的釋放；GH也可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能影響脂肪的新陳代謝。因此，推測在脂肪組織的新陳代謝中，瘦素與GH存在密切聯(lián)系。成人肢端肥大癥患者體內(nèi)GH水平較高，而瘦素水平降低，機(jī)體脂肪含量較少，手術(shù)治療后瘦素水平較前升高，機(jī)體脂肪量增加[27]。單純性肥胖兒童瘦素水平較正常兒童高，GH生物活性與健康兒童相比明顯降低[28]。以上研究表明，瘦素與GH水平呈負(fù)相關(guān)，與脂肪含量呈正相關(guān)。

4.2GH與脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白，由apM1基因編碼、244個氨基酸殘基組成，在脂肪組織和細(xì)胞增殖時，由WAT生成的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物。其主要生理作用是增加胰島素敏感性，促進(jìn)糖和脂類代謝，從而降低游離脂肪酸的水平。脂聯(lián)素受體為AdipoR1和AdipoR2，分別通過激活5′-單磷酸腺苷(AMP)激酶和過氧化物酶體增殖物激活受體-α通路，從而調(diào)節(jié)脂類代謝[29]。激活的AdipoR1和AdipoR2可促進(jìn)線粒體的生物合成，提高脂肪酸的氧化[30]，降低游離脂肪酸的水平。LUBBERS等[31]研究發(fā)現(xiàn)，GH水平改變可影響小鼠脂聯(lián)素基因表達(dá)，GH升高，循環(huán)總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平降低，且脂聯(lián)素水平與腹股溝脂肪量呈正相關(guān)。萊倫氏綜合征患者比同年齡、同性別健康兒童的總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平升高2～3倍；脂聯(lián)素促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解，在肥胖體質(zhì)人群中脂聯(lián)素水平較瘦體質(zhì)人群高；而GH水平高的人群脂肪含量較GH水平低的人群少，GH可促進(jìn)脂肪分解代謝，抑制脂肪合成，其對脂肪組織的生物學(xué)作用與脂聯(lián)素相反[32]。以上研究表明，GH水平高的個體較GH水平低的個體脂聯(lián)素水平低，且脂肪含量少，因此，脂聯(lián)素與GH呈反比，而脂肪含量呈正比。

GH與其他脂肪因子的研究較少。在肢端肥大癥患者中，內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素升高，治療后隨之降低[20,33]，表明GH與內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素水平呈正比。內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子和內(nèi)脂素與臟器脂肪細(xì)胞數(shù)量相關(guān)，是肢端肥大癥患者臟器功能紊亂的生物標(biāo)志物[33]。不同的研究，抵抗素與GH的研究結(jié)果可能不一致。有研究顯示，GH治療1年后，GH缺乏癥的兒童抵抗素水平改變不明顯，而內(nèi)脂素水平較前升高[34]；MEAZZA等[35]給予GH治療1年后，測得GH缺乏癥患兒的抵抗素水平明顯升高；兩者研究結(jié)果的不一致，可能受到種族、環(huán)境、年齡、生活習(xí)慣等影響，因此不能得出GH與抵抗素具有相關(guān)性的結(jié)論。成纖維細(xì)胞生長因子-21水平在bGH小鼠中升高，但在GHR-/-小鼠中沒有變化[36]。

5 展 望

GH對脂肪組織的代謝過程產(chǎn)生重要影響，與脂肪細(xì)胞的壽命密切相關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚不明確，研究GH與脂肪組織的作用機(jī)制將有助于進(jìn)一步探索脂肪組織的代謝機(jī)制，為脂代謝紊亂引起的高脂血癥、心血管疾病、肥胖等及其并發(fā)癥的防治提供依據(jù)。脂肪因子是一個龐大的細(xì)胞因子家族，與機(jī)體免疫、炎性反應(yīng)、脂肪代謝等密切相關(guān)，目前研究發(fā)現(xiàn)GH與脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素等關(guān)系密切，其他脂肪因子的研究較少，因此，研究GH與脂肪因子的相關(guān)性可為進(jìn)一步闡明GH與脂肪組織的作用提供有意義的依據(jù)。