直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療進(jìn)展*

高顯華，劉連杰，張衛(wèi)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一類起源于胚胎神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞并具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的腫瘤。在2000 年前曾稱之為“類癌”，2010年WHO將這類腫瘤統(tǒng)稱為NET。直腸是胃腸道NET 最高發(fā)的部位，且直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）近年來(lái)發(fā)病率有升高的趨勢(shì)[1-2]。RNET 預(yù)后較好，5年生存率在85%以上[1]，但它是一種潛在惡性的腫瘤，可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著人們對(duì)RNET認(rèn)識(shí)的不斷提高和內(nèi)鏡技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，其診斷和治療方法也有了新的變化，同時(shí)也給臨床醫(yī)師帶來(lái)新的問(wèn)題和挑戰(zhàn)：如何選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?？?jī)?nèi)鏡下切除后切緣陽(yáng)性的病例該如何處理？該如何進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)？本文圍繞這些問(wèn)題，將RNET的診斷和治療進(jìn)展述評(píng)如下，以期為臨床診療提供參考。

1 流行病學(xué)

在過(guò)去的30 年中，RNET 的發(fā)病率增加了近10倍，從1985 年的0.15/10 萬(wàn)上升至2012 年的1.2/10萬(wàn)[3-4]，這與推廣大腸癌結(jié)腸鏡篩查促使其檢出率提高、對(duì)該病認(rèn)識(shí)的加深和醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)登記系統(tǒng)的建立有關(guān)[5]。RNET 多位于直腸中下段，大多數(shù)為直徑＜10 mm、TNMⅠ期和G1 級(jí)的腫瘤[1]。通過(guò)大腸癌結(jié)腸鏡篩查使得許多小的RNET能被早期發(fā)現(xiàn)，且預(yù)后較好[6]。一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)納入4 893例RNET 的回顧性研究顯示，其中位診斷年齡為55歲，男性發(fā)病率略高于女性，79.3%為G1級(jí)，75.7%的腫瘤直徑＜10 mm，直徑為10～20 mm和＞20 mm的病變各占約8%[3,7]。

2 臨床表現(xiàn)

RNET主要是在結(jié)腸鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的，它缺乏特異性癥狀，最常見(jiàn)的癥狀為便血和排便習(xí)慣改變，極少出現(xiàn)類癌綜合征[3,6,8]。大約有1%的結(jié)腸鏡篩查受試者發(fā)現(xiàn)了RNET，內(nèi)鏡下的典型表現(xiàn)為：直腸中下段的、小的黏膜下隆起，表面光滑，有時(shí)表現(xiàn)為息肉樣隆起，容易與普通息肉混淆[1]。其通常能在早期被診斷，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在初診時(shí)很少見(jiàn)，約占8%。

3 診斷

RNET的病理診斷與其他部位NET基本相似，應(yīng)采用HE染色，并由專業(yè)的病理科醫(yī)生做出診斷。免疫組化應(yīng)常規(guī)檢測(cè)嗜鉻粒蛋白A（CgA）、嗜鉻粒蛋白B（CgB）和突觸素（Syn）。Syn 的陽(yáng)性率接近100%，CgA的陽(yáng)性率為28%～58%。

4 預(yù)后及其影響因素

根據(jù)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，RNET 的中位總生存期為24.6 年，僅次于闌尾NET[4]。大多數(shù)RNET 預(yù)后較好，也有少部分預(yù)后較差。其發(fā)生LNM 及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素包括：組織學(xué)分級(jí)≥G2、腫瘤直徑≥10 mm、浸潤(rùn)深度≥T2（侵犯固有肌層）、淋巴血管侵犯和不典型的內(nèi)鏡下特征[3]，而腫瘤分期是影響RNET預(yù)后的主要因素[1]。

4.1 組織學(xué)分級(jí)

按照2017年的WHO分級(jí)指南，可以根據(jù)有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki67指數(shù)將RNET 分為三類：G1級(jí)，＜2分裂相/10 個(gè)高倍鏡視野（HPF），Ki67 指數(shù)＜3%；G2級(jí)，2～20 分裂相/10HPF，Ki67 指數(shù)在3%～20%；G3 級(jí)，＞20 分裂相/10HPF，Ki67 指數(shù)＞20%[5]。組織學(xué)分級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)，G1級(jí)RNET的5年生存率為91%，G3 級(jí)的僅為32%。但需要注意的是，即使是小的、分化良好的RNET，也有可能出現(xiàn)LNM 和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。

4.2 腫瘤大小

腫瘤大小是發(fā)生局部LNM 和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，＜10 mm者轉(zhuǎn)移率低至2%，10～20 mm者轉(zhuǎn)移率為10%～15%，＞20 mm 者轉(zhuǎn)移率為60%～80%［6,10］。直徑≥10 mm是內(nèi)鏡下治療后垂直切緣陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素[11]，直徑＞11.5 mm者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。

4.3 TNM分期

分化良好的RNET 應(yīng)當(dāng)根據(jù)第8 版的UICC TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期[12]，分化不良的需要按照直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。在近期的美國(guó)流行病學(xué)報(bào)告中，無(wú)LNM、有LNM和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的RNET患者的5年生存率分別為99.3%、96.7%和44.1%。大多數(shù)RNET 只限于黏膜下層（T1），8%～19%可能會(huì)侵犯固有肌層（T2），T2亦是LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

4.4 淋巴血管侵犯（LVI）

LVI與LNM和預(yù)后相關(guān)。當(dāng)分別用HE和免疫組化染色評(píng)估LVI 時(shí)，其陽(yáng)性率分別為1%～20%和30%～60%[13]。免疫組化極大地提高了LVI 的陽(yáng)性檢出率，但其臨床相關(guān)性尚不確定[3]。

4.5 不典型的內(nèi)鏡下特征

6%～22%的RNET 有不典型的內(nèi)鏡下特征，如充血、糜爛、凹陷、潰瘍，這些特征與腫瘤直徑和LNM密切相關(guān)[3]。

5 初始治療

RNET的治療可有兩種情況。第一種是直接行息肉切除術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR） 將可疑的直腸息肉（未識(shí)別的RNET）切除，但通常無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全切除，常需行補(bǔ)救手術(shù)。此種情況下，需待治療后的病理結(jié)果才能確診RNET。第二種情況是先對(duì)可疑病灶行表淺活檢、拍照并標(biāo)記，然后行CT掃描定位，需注意如果標(biāo)記鈦夾太靠近切除區(qū)域或者活檢過(guò)深，可能會(huì)干擾補(bǔ)救手術(shù)。不論哪種情況，一旦確診需根據(jù)患者情況評(píng)估是否有可能發(fā)生LNM 和局部復(fù)發(fā)，再制定最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。因此，初始識(shí)別RNET 非常重要，若首次手術(shù)時(shí)選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，可提高根治性切除率。Moon等[14]的研究顯示，11%的RNET被當(dāng)成“息肉”切除，56%經(jīng)活檢診斷后被切除，還有33%疑為RNET但在前期就被切除，而普通的息肉切除術(shù)治療RNET的R0切除率僅23%[3]。

6 輔助檢查

6.1 超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）

EUS是一種頭端具有高頻超聲探頭的內(nèi)窺鏡，可以評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度和周圍LNM 情況，在制定治療計(jì)劃中發(fā)揮重要作用。RNET的EUS圖像特征為邊界清晰、黏膜下層等回聲或高回聲結(jié)節(jié)，回聲均勻[15]。EUS還可用于評(píng)估治療后的腫瘤殘留，以指導(dǎo)后續(xù)補(bǔ)救治療[6,16-17]。推薦將EUS 用于所有RNET 的初始評(píng)估，已經(jīng)在內(nèi)鏡下進(jìn)行了完整切除、直徑＜5 mm、且沒(méi)有任何LNM危險(xiǎn)因素的病例除外[3]。

6.2 肝臟和盆腔增強(qiáng)MRI或CT

盆腔增強(qiáng)MRI 可以評(píng)估腫瘤的浸潤(rùn)深度和局部LNM，主要用于浸潤(rùn)深度≥T2、直徑＞10 mm、懷疑有LNM 的患者。不能開(kāi)展MRI 檢查的醫(yī)院，也可行盆腔增強(qiáng)CT。然而，盆腔增強(qiáng)MRI 或CT 并不能排除LNM，在制定治療決策時(shí)必須考慮LNM 的其他危險(xiǎn)因素[3]。另外，由于RNET 仍是潛在惡性的腫瘤，即使不足1 cm 的腫瘤，也有2%～3%的可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要是腸周、盆腔淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移。因此，如果條件允許，均可行肝臟和盆腔增強(qiáng)MRI或CT排除。

6.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估：傳統(tǒng)的影像學(xué)方法和同位素成像

對(duì)于直徑＞20 mm、有LNM或有LNM高危因素的RNET，都需要進(jìn)一步評(píng)估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。包括胸部CT平掃、肝臟MRI增強(qiáng)、盆腔MRI增強(qiáng)和生長(zhǎng)抑素受體同位素成像（閃爍顯像或PET）檢查[3]。

7 治療

7.1 內(nèi)鏡下切除

《中國(guó)消化道黏膜下腫瘤內(nèi)鏡診治專家共識(shí)》指出：對(duì)于沒(méi)有LNM或LNM風(fēng)險(xiǎn)極低、使用內(nèi)鏡技術(shù)可以完整切除以及殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的病變，均適合進(jìn)行內(nèi)鏡下切除[18]。內(nèi)鏡下切除的理想狀態(tài)是要達(dá)到整塊切除（en-bloc resection） 和完全切除（complete resection，R0）。內(nèi)鏡下完全切除的判定標(biāo)準(zhǔn)為垂直切緣無(wú)腫瘤組織、側(cè)切緣2 mm以上無(wú)腫瘤組織[11]。對(duì)于直徑＜10 mm的RNET，內(nèi)鏡下切除是一種安全的選擇，因?yàn)槠滢D(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低。但是具體哪種方法最好，目前對(duì)此尚無(wú)共識(shí)[6]。

7.1.1 標(biāo)準(zhǔn)的息肉切除術(shù)和常規(guī)EMR 普通的息肉切除術(shù)處理RNET往往切除不完全，需要行補(bǔ)救手術(shù)[19]。常規(guī)EMR 較標(biāo)準(zhǔn)息肉切除術(shù)更有優(yōu)勢(shì)，通過(guò)黏膜下注射可將腫瘤抬起，并使用圈套器進(jìn)行簡(jiǎn)單切除[16]。然而，EMR 的完全切除率仍然較低，大約為30%[6,20-22]，許多患者在切除部位有腫瘤殘留或在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，需要再次干預(yù)[20,23]。目前EMR僅適用于直徑＜5 mm的RNET[16]。

7.1.2 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD） ESD 也采用黏膜下注射將RNET抬起，然后使用IT刀在黏膜下平面剝除整個(gè)病變[20]。ESD整塊切除率很高，為80%～100%[24]，病理學(xué)評(píng)估也更加準(zhǔn)確。有薈萃分析均證實(shí)ESD的完全切除率高于EMR[23,25]。然而，ESD的并發(fā)癥發(fā)生率也高于EMR，比如腸穿孔和遲發(fā)出血，此外ESD的操作時(shí)間比EMR 長(zhǎng)，而且對(duì)操作醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)要求很高[6]。為了解決這些難題，后來(lái)出現(xiàn)了改良式EMR。

7.1.3 改良式EMR （modified endoscopic mucosal resection，mEMR） mEMR 包括結(jié)扎輔助的內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)（ligation-assisted endoscopic submucosal resection，ESMR-L）[13]、帶帽抽吸的EMR（endoscopic mucosal resection using a cap，EMRC）[13]、環(huán)周預(yù)切開(kāi)式EMR（precut EMR）[10,26]、雙通道EMR、內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation，ESE） 和其他改進(jìn)術(shù)式。關(guān)于ESMR-L 的研究最多，它與EMR 有所不同，因?yàn)椴∽儽怀槲浇Y(jié)扎裝置中，并且在圈套器切除之前已經(jīng)套上了彈力帶[27]。EMR-C 具有與ESD 相似的完整切除率和不良事件發(fā)生率，但手術(shù)時(shí)間更短[28-29]。預(yù)切開(kāi)式EMR使用圈套器尖端而不是專用IT刀進(jìn)行預(yù)切割，也不需要使用膠圈、透明帽或?qū)ｉT(mén)的雙通道內(nèi)鏡，縮短了手術(shù)操作時(shí)間，降低了醫(yī)療成本[10]。多個(gè)研究和Meta 分析均證實(shí)，mEMR 和ESD 的完全切除率相似，而且mEMR 的手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間更短，并發(fā)癥更少，還可在門(mén)診完成[6,20,23,30-31]。目前，m-EMR 主要用于治療直徑＜10 mm 的RNET，病灶＞10 mm時(shí)采用m-EMR治療的局部復(fù)發(fā)率較高[6]。

7.2 不完全性切除的補(bǔ)救治療

RNET 初始治療未能達(dá)到R0 切除的應(yīng)考慮行ESD或m-EMR補(bǔ)救治療。此外，還有些是在治療前就已經(jīng)懷疑或確診為RNET，行m-EMR 或ESD 術(shù)后病理報(bào)告仍提示切緣陽(yáng)性。這時(shí)需要區(qū)別是側(cè)切緣還是基底切緣陽(yáng)性。側(cè)切緣陽(yáng)性，建議再補(bǔ)做m-EMR 或擴(kuò)大ESD 手術(shù)。標(biāo)本基底切緣“陽(yáng)性”時(shí)病理醫(yī)師的描述常常是“切緣見(jiàn)腫瘤”，這種情況并不等同于確有腫瘤殘留，標(biāo)準(zhǔn)的ESD或m-EMR術(shù)后病理結(jié)果為基底切緣“陽(yáng)性”當(dāng)中80%以上是無(wú)腫瘤殘留的，補(bǔ)救手術(shù)后病理證實(shí)有腫瘤細(xì)胞殘留者＜20%，未行補(bǔ)救手術(shù)情況下患者的復(fù)發(fā)率＜3%，與切緣陰性的患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)本中心經(jīng)驗(yàn)，建議此時(shí)再次仔細(xì)觀察m-EMR或ESD術(shù)后創(chuàng)面的圖片，如果創(chuàng)面顯示藍(lán)色疏松的黏膜下層組織表面無(wú)淡黃色的腫瘤殘留，則表明殘留的可能性很小。另外，仔細(xì)觀察病理切片，邊緣光滑說(shuō)明腫瘤殘留的可能性較小。如果符合上述條件，不應(yīng)視為腫瘤“殘留”，可暫不行補(bǔ)救手術(shù)，予嚴(yán)密隨訪。在考慮行補(bǔ)救治療之前，需要對(duì)原手術(shù)區(qū)域進(jìn)行EUS和活檢，全面評(píng)估后再?zèng)Q定[3]。具有高危特征（腫瘤直徑≥10 mm、分級(jí)≥G2 級(jí)、LVI 和側(cè)切緣受累）的RNET，可以考慮行補(bǔ)救手術(shù)[16,17,32]。補(bǔ)救手術(shù)主要是m-EMR、ESD和經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)（TEM），三者主要用于無(wú)可疑LNM、體積較小的RNET；如果有LNM，或病灶超過(guò)20mm需要考慮根治性手術(shù)[6]。

7.3 其他治療方法的選擇

常規(guī)的息肉切除術(shù)和EMR 對(duì)RNET 完全切除率低至20%～30%[33]。如果在內(nèi)鏡治療過(guò)程中，黏膜下注射亞甲藍(lán)+腎上腺素+甘油果糖之后，病灶凹陷下去，并被藍(lán)色的液體完全覆蓋，這表明病灶可能侵犯了固有肌層，不再適合行m-EMR或ESD，建議行經(jīng)肛門(mén)局部切除、經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM）或者經(jīng)腹根治性切除術(shù)。

7.3.1 切除腸壁全層的局部切除術(shù) 這一類術(shù)式主要適用于治療侵犯固有肌層、直徑10～20 mm 且無(wú)LNM 的RNET。主要包括經(jīng)肛門(mén)局部切除術(shù)（transanal local excision，TALE）、TEM和內(nèi)鏡全層切除術(shù)（endoscopic full-thickness resection，EFTR）等3 種術(shù)式。TALE 相對(duì)比較簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求低，適合各級(jí)醫(yī)院開(kāi)展，但是一般只能切除腫瘤下緣距肛緣6 cm以內(nèi)的病灶。一些小的RNET，可能會(huì)因?yàn)槟[瘤太小，手指不能觸摸到難以定位，這種情況可以在術(shù)前結(jié)腸鏡下上鈦夾定位。TEM 需要特殊的設(shè)備，可切除更高位的RNET，可以實(shí)現(xiàn)直腸壁的全層切除，并連同直腸壁外的部分脂肪組織一并切除，理論上完全切除率可達(dá)100%。TEM 和EFTR 這兩種術(shù)式對(duì)技術(shù)和設(shè)備的要求都很高，目前國(guó)內(nèi)也只有少數(shù)醫(yī)院能夠開(kāi)展。

7.3.2 經(jīng)腹根治性手術(shù) 對(duì)于所有可疑LNM 或具有LNM 高風(fēng)險(xiǎn)的RNET，推薦參照直腸癌行經(jīng)腹根治性手術(shù)，優(yōu)選腹腔鏡手術(shù)。RNET邊界清楚、體積小、浸潤(rùn)較淺，絕大多數(shù)可以實(shí)施保肛手術(shù)（部分需要行經(jīng)括約肌間切除術(shù)或拖出式切除術(shù)）。極少數(shù)位置很低、腫瘤體積較大者可能需要行Miles術(shù)。

7.4 RNET各種手術(shù)方式的選擇

（1）對(duì)直徑＜10 mm 且無(wú)LNM 危險(xiǎn)因素者，推薦行m-EMR（包括預(yù)切開(kāi)式EMR、ESMR、EMRC）或ESD[34]。

（2）對(duì)直徑在10～20 mm、T2期、無(wú)LNM 者，建議行切除腸壁全層的局部切除術(shù)（TALE、TEM）。也有觀點(diǎn)認(rèn)為≥15 mm 者就需要行經(jīng)腹根治性切除術(shù)。

（3）對(duì)直徑＞20 mm、分期≥T3、G3、疑似LNM或者有高LNM風(fēng)險(xiǎn)者，推薦行經(jīng)腹根治性切除術(shù)[6,35]。

8 隨訪監(jiān)測(cè)

關(guān)于RNET的隨訪目前尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范，對(duì)于完全切除的＜10 mm且無(wú)LNM危險(xiǎn)因素的患者，無(wú)需嚴(yán)格隨訪，但對(duì)于切緣不確定、切緣陽(yáng)性的G1 級(jí)患者，建議在術(shù)后6～12個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡檢查以評(píng)估是否有腫瘤殘留。其余的RNET 患者應(yīng)在切除術(shù)后3～12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，之后每12～24 個(gè)月復(fù)查一次，持續(xù)10 年。對(duì)于有LNM 危險(xiǎn)因素的腫瘤，則需密切隨訪。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括完整的病史采集、體格檢查、結(jié)腸鏡檢查（或EUS）、肝臟和盆腔的增強(qiáng)MRI或CT。

9 小結(jié)

RNET是一種少見(jiàn)的潛在惡性的腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率有增高的趨勢(shì)。大多數(shù)RNET是直徑＜10 mm、G1級(jí)、無(wú)LNM的早期腫瘤，預(yù)后良好。其治療方案需根據(jù)腫瘤的部位、瘤體大小、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分級(jí)、LNM 以及有無(wú)LNM 危險(xiǎn)因素來(lái)確定。為選擇最佳治療方案及確定治療效果，推薦對(duì)所有RNET行EUS評(píng)估腫瘤相關(guān)情況。但目前對(duì)RNET的治療尚未形成統(tǒng)一的規(guī)范，有待開(kāi)展更多高證據(jù)級(jí)別的研究來(lái)明確相關(guān)問(wèn)題，臨床應(yīng)重視對(duì)其進(jìn)行規(guī)范的診斷和治療，從而使更多患者獲益。