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    術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床-影像組學(xué)列線圖的建立和驗證

    2020-02-11 07:30:08李夢蕾淡一波姚葉鋒
    中國癌癥雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:原發(fā)灶組學(xué)直腸癌

    李夢蕾,張 敬,淡一波,楊 光,姚葉鋒,童 彤

    1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032;

    2.華東師范大學(xué)上海市磁共振重點實驗室,上海 200062

    結(jié)直腸癌是全世界第三大癌癥,其死亡率位居全球第四[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其主要轉(zhuǎn)移途徑之一,也是造成結(jié)直腸癌患者術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)及死亡的主要危險因素之一[2]。目前,手術(shù)治療是結(jié)直腸癌的首要治療方案,但手術(shù)切除具有侵入性及成本高等缺點,且具有一定的手術(shù)風(fēng)險。據(jù)報道,結(jié)直腸癌患者術(shù)后死亡率為3%~6%[3]。此外,由于早期結(jié)直腸癌(黏膜和黏膜下浸潤性癌)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低(3.6%~16.2%),因此對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,可采用局部治療如內(nèi)鏡下局部切除術(shù)等治療方法,以免過度治療[4]。另一方面,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最重要的預(yù)后指標(biāo),多項研究顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是評估結(jié)直腸癌預(yù)后的重要預(yù)測因素[5]。因此,術(shù)前準(zhǔn)確的淋巴結(jié)狀態(tài)評估對于結(jié)直腸癌患者的腫瘤分期、治療、預(yù)后和生存都至關(guān)重要。

    目前,大多數(shù)研究試圖從臨床特征方面探究結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素[4,6-7]。但是由于一些危險因素(如黏膜下浸潤深度、淋巴管侵犯及血管侵犯等)與組織病理學(xué)特征有關(guān),因此無法在術(shù)前獲得以輔助治療決策。在臨床實踐中,CT是最常用的結(jié)直腸癌術(shù)前影像學(xué)檢查方法。然而,傳統(tǒng)CT檢查的局限性在于它無法對淋巴結(jié)的良惡性進(jìn)行判定[8]。因此,需要開發(fā)更強大、更敏感的術(shù)前診斷工具,以提高術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確率。

    近年來,基于大數(shù)據(jù)的影像組學(xué)研究已成為一種新興的有前景的研究方向[9]。目前,一些研究已經(jīng)證明了影像組學(xué)在預(yù)測結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面的可行性。Huang等[10]建立了一個術(shù)前評估結(jié)直腸癌淋巴結(jié)狀態(tài)的影像組學(xué)模型,該模型由影像組學(xué)特征、CT報告的淋巴結(jié)狀態(tài)和獨立的臨床危險因素三部分組成。然而,他們只提取和分析了原發(fā)灶的影像組學(xué)特征,而沒有對淋巴結(jié)本身的影像組學(xué)特征進(jìn)行探索。因此,本研究試圖對臨床危險因素和影像組學(xué)特征(包括原發(fā)灶和淋巴結(jié))進(jìn)行比較和分析,并建立和驗證一種用于術(shù)前個體化預(yù)測結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床-影像組學(xué)列線圖,以輔助臨床決策。

    1 資料和方法

    1.1 研究對象

    回顧性收集復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2012年5月—2015年12月經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實為結(jié)直腸癌的767例患者,其中女性330例,男性437例,年齡范圍19~87歲,平均年齡(58.96±12.03)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)檢查證實為結(jié)直腸癌;② 術(shù)前10 d內(nèi)行腹部或盆腔增強CT檢查,并有完整的CT增強掃描圖像;③行淋巴結(jié)清掃術(shù),淋巴結(jié)檢出數(shù)量至少12枚;④ 完整的臨床資料及病理學(xué)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:①術(shù)前行新輔助放療或化療;② 同時患有其他腫瘤性疾病。患者以7∶3的比例被隨機分配至實驗組及驗證組。

    1.2 臨床資料

    收集患者的臨床資料及病理學(xué)檢查數(shù)據(jù),包括年齡、性別、術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平、術(shù)前糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)水平、病理學(xué)分級、組織學(xué)類型、腫瘤位置、腫瘤大小和M分期等。CEA的正常參考值為0~5 ng/mL;CA19-9的正常參考值為0~27 U/mL。

    1.3 圖像采集和分割

    所有患者均采用Brilliance CT(荷蘭Philip公司)或Sensation 64 CT掃描儀(德國Siemens公司)行腹部或盆腔增強CT掃描。掃描參數(shù)為:管電壓120 kV;管電流200 mA;層厚5 mm;機架轉(zhuǎn)速0.5 s/周;螺距1.4或0.9;視場(field of view,F(xiàn)OV)4.11 cm;矩陣512×512。經(jīng)肘靜脈以5.0~5.5 mL/s的速度注射碘對比劑碘普羅胺(含碘370 mg/mL)80~100 mL,于造影劑注射35~45 s后采集CT增強圖像。將圖像以DICOM格式導(dǎo)出,以5.0 mm的厚度進(jìn)行圖像重建。

    將從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的圖像存檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems,PACS)中檢索并獲取的門靜脈期CT圖像導(dǎo)出至ITK-SNAP軟件以進(jìn)行圖像分割。由1名放射科醫(yī)師在每個連續(xù)層面上沿著病變輪廓分別對原發(fā)灶及周圍淋巴結(jié)(原發(fā)灶鄰近的系膜內(nèi)及邊緣血管旁直徑>2 mm的淋巴結(jié))的感興趣區(qū)(region of interest,ROI)進(jìn)行半自動3D勾畫,去除氣體、脂肪、血管和周圍正常組織區(qū)域(部分淋巴結(jié)由于體積較小,則進(jìn)行單層2D勾畫);再由1名高年資放射科醫(yī)師進(jìn)行檢查。將分割的原發(fā)灶和周圍淋巴結(jié)的ROI導(dǎo)出存儲為DICOMG格式的圖像。

    1.4 影像組學(xué)特征提取

    使用Pyradiomics(http://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/index.html)從每個ROI中提取影像組學(xué)特征。所提取的影像組學(xué)特征包括形狀特征、一階紋理特征、灰度共生矩陣、灰度區(qū)域矩陣、灰度游程長度矩陣、灰度色差矩陣和灰度相關(guān)矩陣等。對于部分2D勾畫的淋巴結(jié)ROI,其3D特征顯示為“無”。對于多ROI的淋巴結(jié),以所有ROI的影像組學(xué)特征值的平均值作為整體的特征值。最終從每個原發(fā)病灶及周圍淋巴結(jié)的ROI圖像中分別提取了112個影像組學(xué)特征。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

    1.5.1 一般資料比較

    對患者年齡、腫瘤大小進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗,采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗進(jìn)行兩組間的差異對比;采用χ2檢驗比較兩組患者間性別、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA19-9水平、病理學(xué)分級、組織學(xué)類型、腫瘤位置和M分期的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    1.5.2 特征篩選和模型建立

    通過ANOVA、Relief和遞歸特征消除(recursive feature elimination,RFE)對潛在相關(guān)危險因素(包括112個原發(fā)灶影像組學(xué)特征、112個周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)特征和9個臨床特征)進(jìn)行特征選擇,在排名前20的特征中,利用邏輯回歸分析在五折交叉驗證中的分類結(jié)果來選擇出最優(yōu)的特征組合。采用one-standard-error準(zhǔn)則作為后向選擇的停止準(zhǔn)則。

    本研究共建立6個預(yù)測模型,分別是1個只采用臨床特征的臨床模型、2個只采用影像組學(xué)特征的影像組學(xué)模型(原發(fā)灶影像組學(xué)模型和周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型)、3個同時采用影像組學(xué)特征和臨床特征的組合模型(臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)模型、臨床-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型和臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型)。

    1.5.3 模型的比較與驗證

    采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析來說明模型在實驗組和驗證組中的表現(xiàn),并通過曲線下面積(area under curve,AUC)進(jìn)行量化。采用特異度、靈敏度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值來評價模型的診斷性能。并用Delong檢驗進(jìn)行模型間AUC的比較。通過量化隊列中一系列閾值概率的凈收益來進(jìn)行決策曲線分析(decision curve analysis,DCA),并將結(jié)果在驗證組中進(jìn)行驗證,最后以最優(yōu)模型生成影像組學(xué)列線圖,實現(xiàn)模型可視化,以利于臨床應(yīng)用。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床基本資料比較

    實驗組和驗證組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為44.32%和44.35%。在實驗組和驗證組中,除了腫瘤大?。≒<0.05,實驗組>驗證組)外,患者的年齡、性別、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA19-9水平、病理學(xué)分級、組織學(xué)類型、腫瘤位置和M分期等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

    表1 實驗組和驗證組患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical features in the training and testing cohorts

    經(jīng)多元邏輯回歸分析,年齡、性別、病理學(xué)分級、組織學(xué)類型、術(shù)前CA19-9水平、術(shù)前CEA水平在臨床模型中均為獨立預(yù)測因子。

    2.2 特征篩選和模型建立

    從CT圖像中提取的原發(fā)灶及周圍淋巴結(jié)ROI的影像組學(xué)特征分別112個。此處使用開源的組學(xué)分析軟件FAE。首先,用ANOVA、Relief和RFE進(jìn)行特征選取,最終前20個特征被保留下來(圖1)。通過5倍交叉驗證,最終篩選確定5 個臨床特征(年齡、M 分期、術(shù)前CA19-9水平、術(shù)前CEA水平和病理學(xué)分級)、10個原發(fā)灶影像組學(xué)特征(lesion_CT_original_glcm_cluster prominence、lesion_CT_original_ngtdm_coarseness、lesion_CT_original_shape_elongation、lesion_CT_original_ngtdm_complexity、lesion_CT_original_glcm_cluster shade、lesion_CT_original_glcm_contrast、lesion_CT_original_glcm_difference variance、lesion_CT_original_gldm_small dependence high gray level emphasis、lesion_CT_diagnostics_image.original_minimum、lesion_CT_diagnostics_image.original_maximum)和1個淋巴結(jié)影像組學(xué)特征(lymph_CT_original_gldm_gray level non uniformity)作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

    圖1 最優(yōu)模型選擇Fig.1 Feature selection

    應(yīng)用上述選取特征,我們共建立6個預(yù)測模型,包括1個臨床模型、2個影像組學(xué)模型(原發(fā)灶影像組學(xué)模型和周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型)及3個組合模型(臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)模型、臨床-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型和臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型)。

    2.3 模型的比較與驗證

    通過對6個模型進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型無論在實驗組還是驗證組均具有最高AUC(實驗組AUC=0.7464;驗證組AUC=0.7430)和最高準(zhǔn)確率(實驗組準(zhǔn)確率=0.7020;驗證組準(zhǔn)確率=0.7174,表2、3,圖2),因此被確定為結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳預(yù)測模型。該組合模型在臨床表現(xiàn)方面也優(yōu)于其他模型(圖3)。依據(jù)該最優(yōu)模型生成列線圖實現(xiàn)模型可視化(圖4),通過該列線圖可以實現(xiàn)結(jié)直腸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個體化預(yù)測,計算得出的數(shù)值越高,患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越高。

    與影像組學(xué)特征相比,臨床特征具有較高的特征系數(shù)權(quán)重;其次是淋巴結(jié)影像組學(xué)特征,它的加入使得AUC從0.6970增加到0.7305;然后再加入原發(fā)灶影像組學(xué)特征,AUC略微提高到0.7430(圖5)。

    表2 實驗組模型比較Tab.2 Model comparison of training cohort

    表3 驗證組模型比較Tab.3 Model comparison of testing cohort

    圖2 6個預(yù)測模型在驗證組中的ROC曲線Fig.2 ROC curves of 6 prediction models in the testing cohort

    圖3 決策曲線Fig.3 Decision curve analysis

    圖4 臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)列線圖Fig.4 The clinical-primary lesion radiomics-peripheral lymph node radiomics nomogram

    圖5 最優(yōu)模型的特征系數(shù)權(quán)重Fig.5 Weight of feature coefficients of the optimal model

    3 討論

    本研究建立了一種用于術(shù)前個體化預(yù)測結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床-影像組學(xué)模型,該模型由臨床危險因素和影像組學(xué)特征(包括原發(fā)病灶和周圍淋巴結(jié))構(gòu)成。首先,對9個臨床特征、112個原發(fā)灶影像組學(xué)特征和112個周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)特征進(jìn)行多因素邏輯回歸分析,篩選出了5個臨床危險指標(biāo)、1個淋巴結(jié)影像組學(xué)特征和10個原發(fā)灶影像組學(xué)特征作為獨立危險因素。然后,應(yīng)用上述獨立危險因素分別構(gòu)建了6個預(yù)測模型并進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床-原發(fā)灶影像組學(xué)-周圍淋巴結(jié)影像組學(xué)模型預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率最高,因此被確定為最優(yōu)模型。最后通過構(gòu)建列線圖實現(xiàn)模型可視化。本研究結(jié)果表明,該臨床-影像組學(xué)列線圖有潛力作為術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床工具。

    在臨床特征方面,本研究發(fā)現(xiàn),年齡、M分期、術(shù)前CA19-9水平、術(shù)前CEA水平和病理學(xué)分級是與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨立危險因素,這也與許多其他研究結(jié)果相一致[6,10-12]。在5個潛在的臨床危險因素中,CEA和CA19-9水平一直被認(rèn)為是與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的臨床指標(biāo)[10]。本研究表明,術(shù)前高CA19-9水平和高CEA水平是結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子。這可能是由于CEA和CA19-9水平越高,其TNM分期越晚、腫瘤細(xì)胞的增殖能力越強,提示著腫瘤分化差、病理類型呈浸潤性、轉(zhuǎn)移性越強[13]。另外,本研究發(fā)現(xiàn)年輕的結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更大,這可能與年輕患者的機體代謝較旺盛、腫瘤細(xì)胞分化程度多較低有關(guān)。但因為年輕患者大多癥狀不明顯或未積極進(jìn)行健康體檢,導(dǎo)致臨床檢出率較低,一般發(fā)現(xiàn)時大多處于晚期,預(yù)后較差,因此應(yīng)該倡導(dǎo)年輕人積極實行早篩查、早診斷從而早治療的預(yù)防策略。

    除了評估臨床特征外,本研究還試圖在增強CT圖像上探索更多的影像學(xué)信息。與傳統(tǒng)的影像學(xué)方法僅能從解剖結(jié)構(gòu)改變的層面上進(jìn)行分析相比,影像組學(xué)的優(yōu)勢在于通過高通量的計算,能夠從ROI中提取大量的定量特征,從而在圖像中發(fā)掘出更多的信息,反映病灶的內(nèi)在異質(zhì)性,目前已被廣泛應(yīng)用于臨床診斷、療效評估、預(yù)后評價等多個方面[14-16]。2016年Huang等[10]提出了一個聯(lián)合影像組學(xué)特征及臨床指標(biāo)的結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型,但該研究僅對原發(fā)灶的影像組學(xué)特征進(jìn)行了分析,本研究創(chuàng)新點在于,不僅分析了原發(fā)灶,并且對淋巴結(jié)本身的影像組學(xué)特征也進(jìn)行了探索,從而獲取更多的影像組學(xué)信息。本研究采用最小絕對緊縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸方法,從篩選出的224個影像組學(xué)特征(原發(fā)灶112個,周圍淋巴結(jié)112個)中分別選取了1個淋巴結(jié)影像組學(xué)特征和10個原發(fā)灶影像組學(xué)特征。而且,本研究發(fā)現(xiàn)該淋巴結(jié)影像組學(xué)特征的權(quán)重系數(shù)在所有特征中高居第二,它的加入極大地提高了最終優(yōu)化模型的AUC。最后,為了方便臨床應(yīng)用,本研究構(gòu)建了結(jié)合影像組學(xué)特征和術(shù)前可獲得的臨床特征的臨床-影像組學(xué)列線圖。通過該評分系統(tǒng)生成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率,從而實現(xiàn)臨床醫(yī)師術(shù)前對結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險進(jìn)行個體化預(yù)測,這符合當(dāng)前個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢。

    總之,建議年齡較小、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理學(xué)分級較低、術(shù)前CA19-9及CEA水平較高的患者定期隨訪,密切監(jiān)測以及時掌握病變進(jìn)展情況。此外,建議通過列線圖篩選出有較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者,作為潛在手術(shù)候選人以延長生存期。臨床應(yīng)用該列線圖可以減少后續(xù)診斷成本,幫助制定更合理、有效的治療方案,防止患者預(yù)后不良。

    本研究的局限性在于:①本研究結(jié)果來自于單一機構(gòu),因此需要多中心驗證來擴(kuò)展實驗結(jié)果的通用性;② 本研究中只使用了一種圖像模式,導(dǎo)致提取的影像組學(xué)特征數(shù)量有限,若結(jié)合更多的圖像模式(如MRI和PET/CT等)將有效擴(kuò)大特征池,獲得更多有價值的影像組學(xué)信息;③本研究為回顧性研究,可能存在不可避免的選擇性偏倚。

    綜上所述,本研究建立了一個聯(lián)合臨床危險因素和影像組學(xué)特征(包括原發(fā)灶和周圍淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征)的臨床-影像組學(xué)列線圖,可作為個體化術(shù)前無創(chuàng)性預(yù)測結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床工具,輔助臨床治療決策,實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

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