基于真實世界丹參川芎嗪注射液不良反應(yīng)信號挖掘

郭鑫，裴貴珍，魯寧杰，李偉，劉曉霞

作者單位：1烏魯木齊市婦幼保健院藥劑科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830001；2新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團醫(yī)院藥學(xué)部，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830002

丹參川芎嗪注射液是由丹參和鹽酸川芎嗪組成的，臨床上廣泛用于閉塞性腦血管疾病及缺血性心血管疾病［1-3］。目前丹參川芎嗪注射液說明書中不良反應(yīng)僅記載了皮疹。在藥物上后安全性評價中，藥品不良反應(yīng)（ADR）信號挖掘［4-5］是指應(yīng)用傳統(tǒng)的流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)知識、描述和分析在一定時間內(nèi)，用藥人群可疑藥物使用和效應(yīng)的分布情況，進而探索兩者之間在真實世界中可能存在的關(guān)系。本研究擬在提取新疆地區(qū)ADR上報系統(tǒng)相關(guān)數(shù)據(jù)，采用信號挖掘技術(shù)［6-7］對丹參川芎嗪注射液的ADR信號進行評估，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料資料來源于2013—2017年新疆地區(qū)13個三甲醫(yī)院，20多個二甲醫(yī)院上報的丹參川芎嗪注射液ADR個案報告，剔除重復(fù)報告，共計172例。納入字段包括：病人性別、年齡、原患疾病、過敏史等病人基本信息；用藥劑量、溶媒、合并用藥、ADR發(fā)生時間、ADR臨床診斷等信息。剔除含病人年齡、性別、原患疾病、過敏史等兩項以上缺失的案例，共收錄165例不良反應(yīng)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 報告比值法 本研究采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）信號挖掘方法［8-9］，將表格中的藥品不良反應(yīng)名稱含義相同的報告整理為Med-DRA字典中的標準寫法，該算法基于四格表，見表1。從統(tǒng)計學(xué)意義來看，ADR 信號越強，對評估藥物與ADR的相關(guān)性意義越大。

1.2.2 ADR 信號挖掘 使用ROR 法應(yīng)同時滿足以下2 個條件，則挖掘到的結(jié)果可算作一個信號：（1）報告數(shù)≥3 例。若報告數(shù)＜3 例時，對于整個信號存在與否的判斷意義不大。（2）ROR 的95%置信區(qū)間（CI）下限＞1。具體的計算公式如下：其中a，b，c，d的意義見表1。

表1 ROR法所需四格表

1.2.3 ADR 影響因素logistic 回歸分析 因變量X為丹參川芎嗪注射液ADR類型，分別為皮膚及其附件損害、全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸道損害、呼吸系統(tǒng)損害、血管損害和出凝血障礙、心血管系統(tǒng)損害。

自變量Y 為丹參川芎嗪注射液發(fā)生ADR 的可能因素，分別為：年齡、性別、既往病史、給藥劑量、藥物過敏史、合并用藥、滴注速度、用藥療程、吸煙飲酒史等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法列出篩選的四格表，計算出ROR值和95%CI下限。采用SPSS 16.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，以不良反應(yīng)可能的因素作為自變量進行l(wèi)ogistic 回歸分析（向前進入法），其中進入方程的檢驗水準為0.05。

2 結(jié)果

2.1 信號篩選通過ROR 法檢測得到ADR 信號，說明書中除皮疹提到外，其余均未在說明書中提及，見表2。

表2 丹參川芎嗪注射液ADR信號篩選情況

2.2 ADR 信號分類及報告數(shù)丹參川芎嗪注射液的ADR報告涉及的系統(tǒng)損害中，以皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身系統(tǒng)損害、胃腸道損害、心血管損害為主，結(jié)果見表3。

表3 丹參川芎嗪注射液信號及損害系統(tǒng)

2.3 統(tǒng)計學(xué)分析利用SPSS 16.0對用藥信息完整的165份病人信息進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示：與同期系統(tǒng)上報的其他藥品ADR相比，丹參川芎嗪注射液ADR 在性別（P＝0.005）和年齡（P＜0.005）分布方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對年齡進行χ2檢驗兩兩比較，結(jié)果顯示：75 歲以上年齡組和其他年齡組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義；0～＜20歲年齡組和其他年齡組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4，5。

表4 丹參川芎嗪注射液ADR性別因素的χ2檢驗

表5 丹參川芎嗪注射液ADR年齡因素的χ2檢驗

2.4 丹參川芎嗪注射液ADR影響因素logistic回歸分析經(jīng)logistic 回歸篩選得出：年齡是全身性損害（OR＝2.174，P＝0.048）的危險因素；性別是發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害（OR＝16.187，P＝0.025）和心血管系統(tǒng)損害（OR＝10.130，P＝0.048）的危險因素；用藥時間是胃腸道損害（OR＝2.228，P＝0.028）和血管損害出凝血障礙（OR＝5.823，P＝0.026）的危險因素。見6，7。

表6 丹參川芎嗪注射液ADR影響因素變量因素賦值表

3 討論

丹參川芎嗪注射液說明書中不良反應(yīng)僅記載了皮疹，而臨床實際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液的不良反應(yīng)涉及多系統(tǒng)的損害。通過報告比值法挖掘丹參川芎嗪注射液的不良反應(yīng)風(fēng)險信號有：寒戰(zhàn)、心悸、胸悶、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、心慌、潮紅、靜脈炎等。

表7 丹參川芎嗪注射液ADR影響因素logistic 回歸分析結(jié)果

3.1 丹參川芎嗪注射液ADR與病人性別關(guān)聯(lián)性評價logistic 回歸結(jié)果顯示：男性病人發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害的可能性高于女性病人（P＝0.025），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，女性病人發(fā)生心血管系統(tǒng)損害的可能性高于男性病人（P＝0.048），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其可能與男女的性別差異、基因差異、病理生理特點、藥物代謝等多方面因素相關(guān)。研究表明心血管疾病成為當今威脅女性健康及生命的主要疾病，絕經(jīng)后的女性因雌激素的缺乏，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險明顯高于絕經(jīng)前的女性。女性心血管不良事件的發(fā)病率較高，男性易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，用藥過程中應(yīng)給與重點關(guān)注。

3.2 丹參川芎嗪注射液ADR與用藥時間的關(guān)聯(lián)性評價logistic回歸結(jié)果顯示：用藥時間＞5 d是丹參川芎嗪注射液發(fā)生胃腸道反應(yīng)（OR＝2.228，P＝0.028）和出凝血障礙的危險因素（OR＝2.228，P＝0.028）。用藥時間越長，藥物在病人體內(nèi)蓄積量越大，丹參川芎嗪注射液的成分中的鹽酸川芎嗪酸性較強，有一定的刺激性，用藥時間長對胃腸道等影響將逐漸加重。故臨床應(yīng)用丹參川芎嗪注射液時應(yīng)避免大劑量、長療程使用。

3.3 丹參川芎嗪注射液ADR 與年齡的關(guān)聯(lián)性評價年齡＞60歲是丹參川芎嗪注射液發(fā)生全身性損害的危險因素（OR＝2.174，P＝0.048）。丹參川芎嗪注射液的適應(yīng)證為閉塞性腦血管疾病和缺血性心血管疾病，其適應(yīng)的人群為中老年病人，老年病人基礎(chǔ)疾病較多，機體抵抗力下降，對藥物的耐受能力減弱，當藥物進入機體后，藥物的各靶向部位容易受到藥物的刺激，進而引起全身性的不良反應(yīng)，故老年病人不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度均相應(yīng)增加。故應(yīng)密切關(guān)注老年病人用藥全過程，加強用藥監(jiān)護，有不適征兆時，及時處理，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 吸煙飲酒史對丹參川芎嗪注射液ADR 的影響logistic 回歸結(jié)果顯示：吸煙飲酒史是丹參川芎嗪注射液發(fā)生皮膚及其附件損害的保護因素（OR＝0.030，P＝0.017）。由于丹參川芎嗪注射液不良反應(yīng)報表數(shù)量有限，報表中勾選吸煙飲酒史的例數(shù)更是少之又少，因樣本含量太小，可能導(dǎo)致估計結(jié)果不穩(wěn)定，產(chǎn)生誤差。吸煙飲酒是否是丹參川穹嗪注射液的保護因素，還需擴大樣本量，進行研究和探討。

3.5 丹參川芎嗪注射液ADR 與其他因素的影響研究表明：丹參川芎嗪注射液不良反應(yīng)的相關(guān)因素還有：靜脈滴注速度、合并用藥、用藥劑量等。因本次收集的ADR 報告中，靜脈滴注速度項目缺失，導(dǎo)致無法考察滴注速度對不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。滴注速度過快可導(dǎo)致藥物局部濃度過高，不溶性微粒聚集于毛細血管內(nèi)，堵塞毛細血管，從而導(dǎo)致不適癥狀的發(fā)生。建議滴注速度根據(jù)病人年齡、性別、病情、輸液總量等多方面因素確定［10］。用藥時，控制液體滴速，最好為每分鐘20～30滴。多種藥物聯(lián)合使用時，兩藥之間采用間隔液沖管，避免2種藥物直接接觸而產(chǎn)生渾濁或沉淀，導(dǎo)致不良反應(yīng)。