常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息的調(diào)查分析

崔立慧，馬靜，袁麗華，湯守香，李士榮

作者單位：1南京市大廠醫(yī)院（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)），a呼吸內(nèi)科，b藥劑科，江蘇 南京 210044；2南京市兒童醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210008

抗腫瘤藥物是一類具有細(xì)胞毒特性，殺傷機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往對(duì)正常細(xì)胞也有殺傷作用［1］。兒童因其獨(dú)特的生理特點(diǎn)，對(duì)藥物的反應(yīng)性、耐受性等與成年人不盡相同［2］，加之抗腫瘤藥的毒副作用大、不良反應(yīng)發(fā)生率高［3］，所以說(shuō)明書(shū)需更加規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)。用于兒童的抗腫瘤藥物必須標(biāo)明兒童劑量換算、藥品不良反應(yīng)、禁忌等信息，以方便臨床安全合理用藥。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道抗腫瘤藥物標(biāo)注信息缺損，不規(guī)范現(xiàn)象［1，3-5］，但針對(duì)兒童用抗腫瘤藥物研究較少［2，4］，不是研究所有兒童藥物［6］就是僅研究?jī)和嚎鼓[瘤藥物［2］，存在一定局限性。本研究納入76 份兒童用抗腫瘤藥物藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)其所有標(biāo)注內(nèi)容進(jìn)行調(diào)查分析（尤其關(guān)注兒童信息的標(biāo)注），為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

收集2018年3 月至2019年3 月南京市兒童醫(yī)院和南京市大廠醫(yī)院所有兒童用抗腫瘤藥物藥品說(shuō)明書(shū)76 份，其中口服制劑19 份，注射制劑57 份；進(jìn)口（含合資）33 份，國(guó)產(chǎn)43 份，選取每種抗腫瘤藥物的最新版藥品說(shuō)明書(shū)，依據(jù)《化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》（以下簡(jiǎn)稱細(xì)則）［7］、《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》［8］等相關(guān)規(guī)定，對(duì)其所有信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 品種分布本次調(diào)查共收集常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)76 份：口服劑19 份（占25.00%），注射劑57份（占75.00%）。注射劑為注射液和粉針劑兩種，口服劑為膠囊劑和片劑兩種。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品說(shuō)明書(shū)43份（56.58%），進(jìn)口（含合資）的藥品說(shuō)明書(shū)33份（占43.42%）。

2.2 說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息調(diào)查結(jié)果76 份抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中用法用量、兒童用藥、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、藥物過(guò)量、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)下（共8 個(gè)項(xiàng)目）有關(guān)兒童信息標(biāo)注情況見(jiàn)表1。項(xiàng)目中，考察項(xiàng)目如標(biāo)注“尚不明確”、“尚無(wú)足夠用藥資料”、“未進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”等均以未標(biāo)注記錄。由表1 可以看出無(wú)論是口服劑、注射劑，還是進(jìn)口、國(guó)產(chǎn)，禁忌、藥物過(guò)量項(xiàng)下有關(guān)兒童信息的標(biāo)注率都很低，其中口服劑的說(shuō)明書(shū)禁忌中關(guān)于兒童信息的標(biāo)注率是0%；進(jìn)口藥品的說(shuō)明書(shū)較國(guó)產(chǎn)說(shuō)明書(shū)相對(duì)完善。

2.3 用法用量項(xiàng)中兒童用藥劑量調(diào)整依據(jù)調(diào)查結(jié)果76 份抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用法用量的標(biāo)注按照體重、體表面積、體重或體表面積、直接給出劑量、模糊標(biāo)注、未標(biāo)注進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體見(jiàn)表2。由表2 可以看出，本次研究雖均為兒童常用抗腫瘤藥物的說(shuō)明書(shū)，但未標(biāo)注率均在48.84%以上，注射劑、口服劑標(biāo)注情況基本相同，但進(jìn)口的未標(biāo)注率較高，為63.64%，與其部分劑量換算情況標(biāo)注在兒童用藥項(xiàng)中有關(guān)。

表1 常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)基本項(xiàng)中兒童用藥相關(guān)信息的統(tǒng)計(jì)分析/份（%）

表2 常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥劑量的統(tǒng)計(jì)分析/份（%）

2.4 兒童用藥項(xiàng)中兒童信息調(diào)查結(jié)果兒童用藥的標(biāo)注按照規(guī)定幾歲以下禁用或慎用、標(biāo)注或詳見(jiàn)“用法用量”、使用時(shí)需注意不良反應(yīng)及對(duì)性腺影響、兒童禁止肌內(nèi)注射等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，具體見(jiàn)表3。注射劑與口服劑，進(jìn)口與國(guó)產(chǎn)說(shuō)明書(shū)標(biāo)注情況基本相同；而抗菌藥物類藥品說(shuō)明書(shū)，其進(jìn)口藥的明確標(biāo)注率明顯高于國(guó)產(chǎn)藥品［9］。進(jìn)口藥物標(biāo)注“（安全性有效性）尚不明確”的比例為45.45%，而國(guó)產(chǎn)藥為27.91%。

2.5 同一成分不同廠家的標(biāo)注差異對(duì)76份抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中28 組同一成分、給藥途徑，不同生產(chǎn)廠家說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童信息標(biāo)注差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見(jiàn)表4。結(jié)果顯示兒童用藥、兒童劑量換算項(xiàng)差異較多，差異率大于35%；藥物過(guò)量、禁忌項(xiàng)差異少，差異率低于10%，但相同均因?yàn)檎f(shuō)明書(shū)中該項(xiàng)目未標(biāo)注兒童相關(guān)信息，見(jiàn)表4。劑量換算存在差異的10 組同一成分不同廠家抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)基本信息見(jiàn)表5（甲氨蝶呤、培美曲塞二鈉劑量換算存在差異各有三個(gè)生產(chǎn)廠家，分別算為2組）。

表3 常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)兒童用藥信息的統(tǒng)計(jì)分析/份（%）

表4 同一成分不同廠家抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)兒童用藥信息的比較

3 討論

3.1 兒童常用抗腫瘤藥說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童信息標(biāo)注率不高美國(guó)早在2013年就對(duì)說(shuō)明書(shū)中兒童資料的標(biāo)注位置、內(nèi)容等有了詳細(xì)規(guī)定［10］，而我國(guó)則要求簡(jiǎn)單［6］，使得我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)關(guān)于兒童信息標(biāo)注率不高。本次研究的76 份兒童常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中，基本項(xiàng)目中有關(guān)兒童信息標(biāo)注率均較低，約50%未標(biāo)注，其中禁忌項(xiàng)中關(guān)于兒童用藥的標(biāo)注最低，標(biāo)注的內(nèi)容也過(guò)于簡(jiǎn)單（如“兒童禁用”），卻未對(duì)禁用或慎用的具體情況作詳細(xì)說(shuō)明?；驑?biāo)注混亂，將這部分內(nèi)容標(biāo)注到兒童用藥項(xiàng)下。用法用量、兒童用藥中關(guān)于兒童信息的標(biāo)注率分別為31.58%、39.47%（不包括“酌減”、“用藥遵醫(yī)囑”等字樣標(biāo)注），均低于上海市兒童常用抗腫瘤藥的標(biāo)注情況［2］，這嚴(yán)重的影響了兒童腫瘤疾病的治療。有的說(shuō)明書(shū)雖然標(biāo)注了不良反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)、禁忌等相關(guān)信息，但標(biāo)注位置分散，比較混亂，尤其是進(jìn)口藥品說(shuō)明書(shū)，容易被臨床忽略。

表5 常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)10組兒童劑量換算有差異藥品基本信息

近年來(lái)，兒童惡性腫瘤患病率、死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，成為僅次于意外事故的第二死亡原因［11］。抗腫瘤藥兒童專用藥的缺乏，成人用抗腫瘤藥兒童用藥信息缺失的現(xiàn)狀，大大影響了兒童用藥的安全性。建議針對(duì)兒童用藥信息規(guī)定的不明確，藥品質(zhì)量管理部門(mén)加強(qiáng)監(jiān)督、推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂；針對(duì)兒童用藥信息的不完善，鼓勵(lì)企業(yè)或科研單位多研發(fā)兒童專用抗腫瘤藥，同時(shí)完善現(xiàn)有成人抗腫瘤藥在兒童中的應(yīng)用信息。

3.2 用法用量中兒童劑量表述不規(guī)范用法用量是直接關(guān)系臨床用藥安全與療效。美國(guó)醫(yī)藥協(xié)會(huì)藥劑委員會(huì)推薦按體表面積計(jì)算兒童用藥劑量［12］，本次調(diào)查中，有21 個(gè)廠家（占27.63%）按照體表面積推薦兒童用藥劑量，但仍有不少說(shuō)明書(shū)仍按照體重標(biāo)注或直接給出劑量，這可能使得的年齡小而體重偏高的兒童使用劑量超過(guò)成人，發(fā)生藥物不良反應(yīng)；使得年齡大而體重偏瘦的兒童使用劑量偏小，而達(dá)不到治療劑量。此外，藥品說(shuō)明書(shū)大多以“兒童劑量為”概括小兒的各年齡階段，劃分很雜亂。《兒科學(xué)》中［13］，對(duì)小兒各個(gè)年齡的劃分有明確解釋：新生兒期為從出生到28 天；嬰兒期為生后28 d至1歲；幼兒期為1～3歲；學(xué)齡前期為3～7歲；學(xué)齡期為7～14歲。

兒童各系統(tǒng)發(fā)育在不同的年齡段差異很大，簡(jiǎn)單以成人劑量折算兒童用量、直接給出兒童單次劑量是不適合的，給臨床醫(yī)師用藥帶來(lái)較大難度，易導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。筆者查閱了國(guó)外說(shuō)明書(shū)、Medscape、Micromedex 等數(shù)據(jù)庫(kù)，某些說(shuō)明書(shū)中含糊注明“兒童劑量”的藥品，在數(shù)據(jù)庫(kù)中均可查到具體不同年齡段兒童用法用量。在目前說(shuō)明書(shū)兒童用量信息缺失的情況下，建議臨床醫(yī)生和藥師可以通過(guò)查閱指南、國(guó)家處方集、循證數(shù)據(jù)庫(kù)等規(guī)范處方信息。同時(shí)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在2006年頒發(fā)的細(xì)則［6］過(guò)于陳舊，有關(guān)兒童用藥信息的規(guī)定不夠明確，缺乏強(qiáng)制性措施推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。建議CFDA 完善相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范細(xì)則，要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)說(shuō)明書(shū)的準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)，明確兒童的具體年齡階段及劑量換算一律采用體表面積法等，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)根據(jù)最新的兒童相關(guān)臨床研究資料、最新臨床指南和專家共識(shí)盡快更新說(shuō)明書(shū)，對(duì)不及時(shí)修改藥品說(shuō)明書(shū)的生產(chǎn)企業(yè)給予必要的懲戒手段。隨著近幾年時(shí)辰藥理學(xué)發(fā)展，建議生產(chǎn)企業(yè)說(shuō)明書(shū)中適當(dāng)添加藥品使用的最佳時(shí)間，以使抗腫瘤藥在最小劑量下發(fā)揮最大效果，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.3 兒童用法中缺乏兒童臨床研究資料各個(gè)年齡階段的兒童與正常成年人在其生理、心理方面上有明顯差異，其體內(nèi)的藥物代謝過(guò)程與成年人也不盡相同，從而影響藥物的有效性和安全性，往往導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高［1］。本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，兒童用法中兒童信息的標(biāo)注大多以“（安全性有效性）尚不明確”、“未進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”含糊標(biāo)注，且標(biāo)注率較低，與《細(xì)則》［6］中的規(guī)定不一致。兒童是一個(gè)特殊群體，在臨床治療時(shí)除了首要關(guān)注用法用量這一項(xiàng)外，其次就是兒童用藥事項(xiàng)?！皟和盟帯钡脑O(shè)置就是為了將其用藥中需要特別注意的問(wèn)題獨(dú)立出來(lái)［7］，但大多廠家均未重視這點(diǎn)，含糊標(biāo)注，本次調(diào)查全部是已經(jīng)用于兒童腫瘤疾病治療的抗腫瘤藥品，仍以“（安全性有效性）尚不明確”等模糊標(biāo)注，顯然不合適。生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)的積極性問(wèn)題亟待盡快解決。

兒童臨床研究資料需要有大量的循證醫(yī)學(xué)支持，近兩年中國(guó)雖新批了不少臨床試驗(yàn)基地，但是生產(chǎn)企業(yè)對(duì)其重視度不夠，積極性也不高。建議政府機(jī)構(gòu)可加大財(cái)政補(bǔ)貼，出臺(tái)激勵(lì)政策，鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)以及時(shí)更新兒童用藥的數(shù)據(jù)、修改藥品說(shuō)明書(shū)，拓展兒童抗腫瘤藥物的用藥信息，最終服務(wù)患者，保證患者臨床用藥安全。

3.4 同一品名、給藥途徑不同生產(chǎn)廠家藥品說(shuō)明書(shū)間缺乏一致性28 組不同廠家生產(chǎn)的品名同種抗腫瘤藥物（主要是國(guó)產(chǎn)與同品名進(jìn)口藥品說(shuō)明書(shū)比較），兒童用藥及劑量換算存在較大差異。

細(xì)則［6］中對(duì)兒童用藥的規(guī)定為：“主要包括兒童由于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系而對(duì)于該藥品在藥理、毒理或藥代動(dòng)力學(xué)方面與成人的差異，并寫(xiě)明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項(xiàng)。未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)的，應(yīng)當(dāng)在該項(xiàng)下予以說(shuō)明?！倍鴮?duì)兒童劑量換算無(wú)明確要求，這可能是導(dǎo)致不同廠家兒童劑量推薦混亂。本次研究關(guān)于兒童用藥、兒童推薦劑量標(biāo)注不高，而同一品名、給藥途徑，不同廠家藥品說(shuō)明書(shū)還存在差異，極易給臨床用藥帶來(lái)極大困擾。如同為注射用環(huán)磷酰胺，國(guó)外廠家標(biāo)注“用法用量詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)”，另一國(guó)產(chǎn)廠家卻標(biāo)注為“未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”；同為替莫唑胺膠囊，進(jìn)口說(shuō)明書(shū)推薦按重量換算，另一國(guó)產(chǎn)說(shuō)明書(shū)無(wú)推薦劑量。另外同為注射用環(huán)磷酰胺，治療腫瘤時(shí)某廠家的劑量標(biāo)注為3～6 mg/kg（相當(dāng)于120～240 mg/m2），另一廠家標(biāo)注為10～15 mg/kg；再如同為甲氨蝶呤治療白血病，某廠家推薦1歲以下6 mg、1歲8 mg、2歲10 mg、3 歲及以上12 mg，另一廠家標(biāo)注為20～30 mg/m2（1.25～5 mg），兩家劑量相差甚遠(yuǎn)。讓臨床醫(yī)師無(wú)從下手。兒童用藥項(xiàng)下、藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)下也都存在這樣的問(wèn)題。這里不逐一敘述。

同一成分不同廠家說(shuō)明書(shū)差異，極易給臨床用藥帶來(lái)安全隱患。《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》開(kāi)展的藥物一致性評(píng)價(jià)，要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量（雜質(zhì)譜一致、穩(wěn)定性一致、體內(nèi)外溶出規(guī)律一致）和療效一致，但未要求通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書(shū)作相應(yīng)修改，企業(yè)對(duì)說(shuō)明書(shū)修改的積極性也不高。建議國(guó)家要求通過(guò)藥品一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)企業(yè)及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，盡量達(dá)到同一品名說(shuō)明書(shū)內(nèi)容間的一致性。

3.5 其他本次調(diào)查研究還發(fā)現(xiàn)不少說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)自相矛盾情況，某廠家的注射用順鉑在用法用量項(xiàng)下標(biāo)注了兒童用量，而在兒童用藥項(xiàng)下又說(shuō)“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”。另一廠家的注射用甲氨蝶呤用法用量下注明兒童用量為20～30 mg/m2，兒童用藥項(xiàng)下卻說(shuō)每日劑量1.25～5 mg（2 個(gè)月的嬰兒體表面積為0.25 m2），若按照用法用量項(xiàng)下標(biāo)注，2個(gè)月的嬰兒按照30 mg/m2給藥，就超過(guò)兒童用藥項(xiàng)下劑量。建議CFDA規(guī)定廠家明確說(shuō)明書(shū)前后內(nèi)容信息的一致性，出現(xiàn)自相矛盾的說(shuō)明書(shū)一律不允許廠家繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

關(guān)于口服劑，7 歲以內(nèi)兒童的生理心理特點(diǎn)決定整粒、整片服用膠囊劑、片劑較為困難，是否可以打開(kāi)膠囊沖水或研磨片劑以使劑量更加準(zhǔn)確，或放入牛奶果汁中以使該類患者更加耐受等，本次研究的常用抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中均未提及。兒童是特殊群體，對(duì)藥物帶有的苦味耐受性差，從降低用藥依從性，建議政府及CFDA 積極推動(dòng)藥企增加兒童服用方面的研究，增加兒童口服用藥的依從性。

4 結(jié)語(yǔ)

兒童腫瘤主要是血液病和實(shí)體腫瘤，雖發(fā)生率不高但死亡率高，說(shuō)明書(shū)的不規(guī)范、標(biāo)注不完整不但增加臨床醫(yī)務(wù)人員用藥的困難，而且給患兒帶來(lái)了治療上的風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥的最權(quán)威依據(jù)，其中兒童信息標(biāo)注的完整性、正確性，可以促進(jìn)兒童抗腫瘤藥的安全性和有效性，提高兒童腫瘤患者的治療效果，是腫瘤綜合治療的重要組成部分。CFDA、生產(chǎn)企業(yè)、科研單位、醫(yī)院都必須高度重視抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童信息標(biāo)注的規(guī)范及完善，為臨床患兒更安全、有效用藥提供保障。臨床藥師作為臨床一線工作者，應(yīng)積極參與醫(yī)院內(nèi)超說(shuō)明書(shū)用藥的評(píng)估與審批，以應(yīng)對(duì)現(xiàn)今兒童常用抗腫瘤藥物中兒童信息的缺乏情況［14］。醫(yī)院可定期開(kāi)展抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)、最新治療指南和專家共識(shí)的學(xué)習(xí)，定期公布新批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥等，降低兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)。