利福噴汀與利福平治療肺結(jié)核的臨床療效對(duì)比

丁 敏 王 偉 李美榮

肺結(jié)核是發(fā)病率較高、傳染性極廣的慢性傳染病，多發(fā)于免疫力低下的老年群體，病變部位主要是侵犯下氣道、胸膜、氣管、支氣管，發(fā)生滲出、增殖等結(jié)核病變，從而引起肺功能損傷或障礙，嚴(yán)重者更會(huì)影響到呼吸道通氣功能?；颊叨啾憩F(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱等常見癥狀，可能伴隨乏力、呼吸困難等并發(fā)癥狀[1]。該疾病一旦發(fā)作，將會(huì)嚴(yán)重影響患者的呼吸功能，降低免疫能力，從而降低患者的生活質(zhì)量，危及生命安全，因此必須及時(shí)治療并采取高敏感度的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。臨床多采用藥物聯(lián)合治療為主，常規(guī)一線藥物包括吡嗪酰胺、異煙肼等藥物，存在一定的不良反應(yīng)，聯(lián)合利福霉類藥物是臨床首選方案，利福噴汀、利福平均為該類藥物，可以有效治療肺結(jié)核，但是其安全性及不良反應(yīng)存在一定的爭(zhēng)議[2]?；诖?，為了研究不同抗結(jié)核方案的安全性與有效性，本研究對(duì)利福噴汀與利福平的治療效果進(jìn)行對(duì)比分析。

1.臨床資料

選取2018年6月至2019年6月期間本院收治的78例肺結(jié)核患者，按不同的用藥方案進(jìn)行平均分組，觀察組給予利福噴汀治療，對(duì)照組給予利福平。觀察組39例，男性23例、女性16例，年齡為55～75歲，平均年齡為(60.29±2.43)歲；對(duì)照組39例，男性21例、女性18例，年齡為56～73歲，平均年齡為(59.82±2.56)歲。兩組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核基層診療指南(2018年)》[3]中關(guān)于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者表現(xiàn)出明顯的咳嗽、持續(xù)2周以上咳痰、咯血等呼吸系統(tǒng)癥狀以及發(fā)熱等全身癥狀，可能伴隨呼吸困難、乏力、食欲降低等癥狀；經(jīng)過臨床X線檢測(cè)，存在浸潤、增殖、纖維鈣化性病變的多態(tài)性或同時(shí)存在以上特征，病變密度不均勻、邊緣較清晰，病變進(jìn)展速度較慢，出現(xiàn)空洞和傳播灶的可能性較大。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述臨床癥狀及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②取痰液樣本，經(jīng)結(jié)核菌培養(yǎng)顯示為陽性；③年齡為20～80歲;④患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)結(jié)核菌培養(yǎng)顯示，對(duì)試驗(yàn)用藥存在耐藥反應(yīng)；②合并肝腎功能、血液系統(tǒng)等重大疾??；③排除疑似病例；④患者精神異?；蛞缽男圆罨蚓癞惓?。

2.治療方法

兩組均給予常用抗結(jié)核病藥物治療，包括異煙肼(生產(chǎn)廠家：四川康特能藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H51021127，0.1g)，成人劑量為1次/d，0.3g/d；乙胺丁醇(生產(chǎn)廠家：北大醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H50020501，0.25g)，成人劑量為口服0.75g/d，1次/d；吡嗪酰胺(生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32023303，0.25g)，成人劑量為口服30mg/(kg·d)，每周2次，每次最高不超過4g。

對(duì)照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合利福平(生產(chǎn)廠家：河南全宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H41023132，0.15g)，成人口服，體重<50kg服用450mg/d，體重≥50kg為600mg/d。

觀察組聯(lián)合利福噴汀(生產(chǎn)廠家：河北愛爾海泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20133047，0.15g)，0.6g/次/d，體重<55kg服用劑量需要進(jìn)行刪減，一周2次，兩組均連續(xù)治療6月。

3.指標(biāo)判定

3.1 觀察指標(biāo) ①肺部功能：應(yīng)用肺功能測(cè)定儀(來源：日本捷斯特CHESTAC-8800)檢測(cè)治療前后的肺部功能相關(guān)指標(biāo)，包括FVC、FEV1、TLC指標(biāo)。②相關(guān)因子表達(dá)：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)以及試劑盒(來源：美國R&D公司)檢測(cè)治療前后的相關(guān)因子表達(dá)水平，操作方法如下：采集3ml空腹靜脈血，進(jìn)行常規(guī)血清處理，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)白介素6(IL-6)、干擾素γ(IFN-γ)、CA125。③安全性評(píng)價(jià)：觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括皮疹、胃腸道反應(yīng)、藥物引起肝損傷、白細(xì)胞減少等癥狀。

3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《肺結(jié)核化學(xué)療法》[4]制定臨床療效：根據(jù)患者的臨床主要癥狀(咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀)、痰菌轉(zhuǎn)陰情況、影像學(xué)檢測(cè)病變范圍改善情況進(jìn)行評(píng)估。病變吸收=(治療前病灶部位相加-治療后病灶部位相加)/治療前病灶部位相加和。①痊愈：咳嗽、咳痰等呼吸癥狀及全身伴隨發(fā)熱癥狀消失；連續(xù)3次痰菌檢查轉(zhuǎn)陰未復(fù)陽；病灶吸收≥50%。②有效：呼吸、全身癥狀的頻率及程度有所緩解，3次痰菌檢查陽性率明顯下降；病灶吸收處于30%～50%。③無效：呼吸、全身癥狀的頻率及程度無變化甚至加重，3次痰菌檢查均為陽性；病灶吸收<30%或出現(xiàn)擴(kuò)散。有效率=1-無效率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

5.結(jié)果

5.1 兩組患者治療前后的肺部功能對(duì)比 兩組治療后的肺部功能指標(biāo)(FVC、FEV1、TLC)均出現(xiàn)明顯上升，且觀察組的上升效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

5.2 兩組患者治療前后相關(guān)因子表達(dá)對(duì)比 經(jīng)過治療后，觀察組的相關(guān)因子表達(dá)(IL-6、IFN-γ、CA125)明顯低于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者治療前后相關(guān)因子表達(dá)對(duì)比情況

5.3 兩組治療安全性評(píng)價(jià)對(duì)比 觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，P<0.05，安全性更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

表3 兩組治療安全性評(píng)價(jià)對(duì)比 單位：例(%)

5.4 兩組患者的臨床療效對(duì)比 觀察組的有效率為94.87%，明顯高于對(duì)照組的有效率(74.36%)，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組患者臨床治療效果對(duì)比情況 單位：例(%)

6.討論

肺結(jié)核的潛伏期較長，難以通過非特異性癥狀及時(shí)發(fā)現(xiàn)[5]，而在潛伏期中患者的身體機(jī)能、免疫力均會(huì)產(chǎn)生不同程度的改變，隨著病情進(jìn)展，治療難度也會(huì)增加，因此有必要探索更理想的治療手段。臨床治療主要采用聯(lián)合規(guī)律性用藥，但是基礎(chǔ)用藥的敏感性不高，且產(chǎn)生不良反應(yīng)、耐藥情況的風(fēng)險(xiǎn)較高[6]。本研究顯示應(yīng)用利福噴汀治療效果顯著，可以有效改善患者的臨床癥狀及肺部功能，安全性高。

利福平是臨床一線抗結(jié)核半合成廣譜抗菌藥物，應(yīng)用較廣泛，對(duì)多種病原菌有較強(qiáng)的抑菌效果，主要是同歸口服吸收藥效，通過結(jié)合聚合酶從而抑制結(jié)核桿菌的生成，達(dá)到殺菌效果[7]。聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物具有一定的治療效果，但出現(xiàn)胃腸道不適、皮疹等不良反應(yīng)的概率較大，長期服用對(duì)肝損傷的影響較大[8]。隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，利福噴汀等二線抗結(jié)核藥物的應(yīng)用逐漸廣泛，且副作用較小。利福噴汀是利福平衍生物，同樣屬于半合成利福霉素類藥物，具有廣譜殺菌、藥效吸收較快等優(yōu)勢(shì)，利福噴汀的作用機(jī)制是通結(jié)合結(jié)核桿菌的RNA多聚酶，減少磷酸酯鏈形成，從而抑制結(jié)核桿菌的一系列轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成過程，達(dá)到有效的抑菌效果[9]。結(jié)核桿菌對(duì)利福噴汀的藥物敏感性較高，主要是由于利福噴汀對(duì)原核細(xì)胞多聚酶有較高的選擇性，經(jīng)過口腔服用，機(jī)體會(huì)迅速吸收藥物，促使其廣泛分布在血液、循環(huán)系統(tǒng)、器官組織中，且穿透力較強(qiáng)，進(jìn)入肝臟細(xì)胞，與血清蛋白快速結(jié)合，加速肝臟組織的代謝與循環(huán)過程[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)在肝臟內(nèi)該藥物的濃度最高，可以充分發(fā)揮治療作用。該藥物的主要成分利福霉素對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)抑制作用，不管是處于血液濃度半衰期或高峰期，其藥效及抗菌活性遠(yuǎn)高于利福平；同時(shí)利福噴汀藥物不易被腸道吸收，對(duì)胃腸道的刺激較小，安全性更高。利福噴汀的藥物療效較理想，無須長期服用，可以減少肝臟的長期過度負(fù)荷[11]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的肺部功能指標(biāo)(FVC、FEV1、TLC)均出現(xiàn)明顯改善，且觀察組的改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)?？赡苁怯捎诶娡∫志?，緩解肺部功能的炎癥反應(yīng)，降低肺部負(fù)荷，改善肺部功能指標(biāo)[12]。經(jīng)過治療后，觀察組的相關(guān)因子表達(dá)(IL-6、IFN-γ、CA125)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。白細(xì)胞介素-6具有誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體的作用，IFN-γ可以增強(qiáng)免疫作用。結(jié)核病有多種免疫細(xì)胞參與，而細(xì)胞因子進(jìn)行信號(hào)傳遞參與反應(yīng)[13]。利福噴汀具有強(qiáng)抑菌效果，通過抑制結(jié)核桿菌達(dá)到緩解或降低炎癥反應(yīng)，恢復(fù)人體免疫作用[14]。CA125是高分子量糖蛋白，在肺結(jié)核疾病中具有高表達(dá)，利福噴汀的敏感性高于對(duì)照組，經(jīng)過有效治療后，肺部組織恢復(fù)正常，該因子的釋放降低。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，因?yàn)槔娡〉牡鞍捉Y(jié)合率較高，進(jìn)入人體肝臟細(xì)胞中濃度較高，半衰期較長，可以減少服用頻率及濃度，間歇性用藥可以降低肝臟組織的負(fù)荷及損傷，從而降低不良反應(yīng)[15]。觀察組的有效率明顯更高(P<0.05)，可能是利福噴汀具有抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，達(dá)到理想的抑菌效果，抗菌能力高于利福丁2～10倍，治療效果理想，同時(shí)對(duì)原核細(xì)胞多聚酶具有高選擇性，加快藥效分布與發(fā)揮，從而促進(jìn)肝臟細(xì)胞代謝與循環(huán)，降低藥物副作用。

綜上所述，相較于利福平，利福噴汀治療肺結(jié)核臨床效果顯著，可有效改善咳嗽、咳痰、發(fā)熱等相關(guān)癥狀，改善肺部功能，降低相關(guān)因子表達(dá)，安全性更高，值得臨床推廣。