中藥抗結(jié)直腸癌的作用機(jī)制研究進(jìn)展

李變麗，陳華國，趙 超，周 欣*

1貴州師范大學(xué) 貴州省山地環(huán)境信息系統(tǒng)與生態(tài)環(huán)境保護(hù)重點實驗室；2貴州師范大學(xué) 喀斯特山地生態(tài)環(huán)境保護(hù)與資源利用協(xié)同創(chuàng)新中心；3貴州師范大學(xué) 貴州省藥物質(zhì)量控制及評價技術(shù)工程實驗室，貴陽 550001；4貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴陽550002

結(jié)直腸癌(colorectal cancer)，又稱大腸癌，包括結(jié)腸癌、直腸癌，分別是女性和男性中第二位和第三位最常見的癌癥[1]，發(fā)病率僅次于胃癌和食管癌，是目前最常見惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診后，多已處于晚期，此癌癥不僅對消化系統(tǒng)造成損傷，而且若腫瘤轉(zhuǎn)移，還將損害淋巴、肝臟、肺臟、骨骼等，危及生命安全，因此，尋找有效的治療方案已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點。

結(jié)直腸癌的發(fā)病原因是復(fù)雜的，多與飲食、生活環(huán)境、遺傳因素有關(guān)。據(jù)不完全統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)直腸癌患者的治療，臨床上多采用手術(shù)治療，大部分患者會選擇切除部分直腸或結(jié)腸，進(jìn)而出現(xiàn)術(shù)后副作用，即腸道吸收功能因腸黏膜面積縮小而減退，降低機(jī)體的免疫功能，最終患者會出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀[2]，這些影響著患者的正常生活質(zhì)量，為了緩解并減少患者術(shù)后不良反應(yīng)，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，我國現(xiàn)多采用中醫(yī)藥聯(lián)合治療結(jié)直腸癌。中藥有效成分主要通過破壞癌細(xì)胞的生存環(huán)境，促進(jìn)其凋亡，增強(qiáng)機(jī)體自身免疫力，通過人體自身免疫系統(tǒng)將其病原體消滅，以達(dá)到抗癌的作用[3]。中藥治療雖療程較長，但長期堅持治療，可達(dá)到整體調(diào)節(jié)的作用，且毒副作用較小，研究表明[2]，對于結(jié)直腸癌術(shù)后腹瀉等癥狀，使用真人養(yǎng)臟湯加減治療的效果是非常明顯的。中藥在腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，成為抗腫瘤藥物篩選的熱點領(lǐng)域[4]。本文將圍繞常見抗結(jié)直腸癌的中藥實例、作用機(jī)制兩方面進(jìn)行以下綜述。

1 抗結(jié)直腸癌的中藥實例

1.1 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方成分多，藥理作用復(fù)雜，可通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，常見的健脾類、解毒類、化瘀類等中藥復(fù)方可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生成，其作用機(jī)制對抗結(jié)直腸癌的研究具有一定的參考依據(jù)。詳細(xì)見表1。

1.2 中藥提取物

研究發(fā)現(xiàn)，中藥水提取物、醇提取物、氯仿提取物等具有抗結(jié)直腸癌的作用，詳細(xì)見表2。

1.3 中藥單體化合物

研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分生物堿、酯、多糖、醌類等已被廣泛應(yīng)用于抗結(jié)直腸癌的研究，詳細(xì)見表3。

2 中藥抗結(jié)直腸癌作用機(jī)制

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，中藥有效成分對SW480、SW620、HCT-116等結(jié)直腸癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，研究表明，中藥抗結(jié)直腸癌的作用機(jī)制因化學(xué)成分不同而不同，且即使化學(xué)成分相同，中藥不同，其作用機(jī)制也是有區(qū)別的，其作用機(jī)制主要包括：抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；抑制癌細(xì)胞遷移、侵襲；抑制新生血管的生成；阻滯細(xì)胞周期；增強(qiáng)機(jī)體免疫力，詳細(xì)如下。

續(xù)表3(Continued Tab.3)

圖1 中藥抗結(jié)直腸癌作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)圖Fig.1 Network diagram of anti-colorectal cancer mechanism of traditional Chinese medicine

2.1 抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞惡化的主要原因是細(xì)胞快速增殖、凋亡受阻，因此通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞正常凋亡、抑制其增殖可以有效治療腫瘤。Liu等[51]研究表明，人參皂苷Rh2可通過降低人結(jié)直腸癌細(xì)胞的耐藥性來抑制細(xì)胞增殖和遷移、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示可將人參皂苷Rh2作為治療結(jié)直腸癌化療耐藥的候選藥物。研究發(fā)現(xiàn)通過介導(dǎo)相關(guān)通路可抑制其癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，如：Wnt信號通路、p38-MAPK信號通路、p53信號通路等。Li等[52]研究表明，體外培養(yǎng)人結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞，依次加入50、25、12.5、6.25 μmol/L漢黃芩素，結(jié)果顯示，漢黃芩素能夠減少Wnt/β-catenin信號通路激活對有機(jī)體的損傷，促進(jìn)Bax蛋白表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

2.2 抑制癌細(xì)胞遷移、侵襲

惡性腫瘤的遷移及侵襲能力越強(qiáng)，其脫離原位，轉(zhuǎn)移至其他部位的能力就越強(qiáng)，將導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)及病變，抑制此途徑可作為治療腫瘤的一個重要環(huán)節(jié)[53]。Lan等[54]在一項關(guān)于人參皂苷抑制結(jié)直腸癌的研究報告中顯示，在免疫紊亂小鼠腹腔注射人參皂苷Rb2(5 mg/kg)，觀察人參皂苷Rb2是否會干擾并抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目在小鼠的腎、肝中呈下降趨勢，由此推斷，人參皂苷Rb2可以有效的抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。中藥有效成分丹參酮ⅡA(TanⅡA)可通過調(diào)控細(xì)胞粘附分子的表達(dá)從而抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[55]。此外，Zheng等[42]采用人結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞裸鼠模型發(fā)現(xiàn)，木犀草的有效成分木犀草素(100 mg/kg)可以通過上調(diào)miR-384、下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞和組織中多效蛋白PTN的表達(dá)，抑制HT-29細(xì)胞遷移和侵襲，發(fā)揮抗癌作用。

2.3 抑制新生血管的生成

血管的營養(yǎng)供給與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密不可分，它作為腫瘤生長的重要因素之一，將會降低腫瘤細(xì)胞的遷移速率[56]。Tang等[57]研究表明，使用人參皂苷Rg3注射在患有結(jié)直腸癌小鼠的腹腔，且組織中的內(nèi)皮細(xì)胞采用抗CD34抗體，對LoVo和SW620原位異種移植物進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查，結(jié)果顯示，經(jīng)Rg3處理的LoVo和SW620原位異種移植物的微血管密度降低，從而抑制新生血管的形成，提示人參皂苷Rg3可作為治療結(jié)直腸癌的候選藥之一。

2.4 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞增殖的前提條件是細(xì)胞不受干擾地從上一期進(jìn)入到下一期，完成有絲分裂過程，將細(xì)胞周期分為G0-G1-S-G2期，每一期細(xì)胞受阻，都會影響且阻滯細(xì)胞過程。研究結(jié)果顯示，中藥通過阻滯不同細(xì)胞周期，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的發(fā)展，抑制癌癥病變。

2.4.1 S期

研究表明，牡丹皮、徐長卿中的有效成分丹皮酚下調(diào)Bcl-2mRNA、COX-2、p53及其蛋白表達(dá)水平，升高鈣離子濃度，增加RUNX3基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，上調(diào)p27表達(dá)，將癌細(xì)胞阻滯于S期，發(fā)揮抗癌作用[51]。三七不同部位的有效成分可以降低人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞株的活性，并將其細(xì)胞株阻滯于細(xì)胞周期中的S期和G2/M2期，促進(jìn)SW480細(xì)胞凋亡[58]。此外，一項關(guān)于白藜蘆醇對KRAS突變結(jié)直腸癌細(xì)胞HT-29細(xì)胞作用的研究指出，白藜蘆醇增加了程序性細(xì)胞死亡蛋白4的表達(dá)，使細(xì)胞周期阻滯于S期，抑制癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)HT-29細(xì)胞凋亡[59]。

2.4.2 G1/S期

G1/S轉(zhuǎn)換是細(xì)胞用來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的兩個主要檢查點之一，Jiang等[60]研究黃芩D對HT-29細(xì)胞周期的影響，采用PI染色法將不同濃度的黃芩D(0.5、1.5、2.5 mg/mL)作用于HT-29細(xì)胞，并進(jìn)行了熒光細(xì)胞分選分析，結(jié)果顯示，黃芩素促進(jìn)HT-29細(xì)胞凋亡主要途徑是阻斷癌細(xì)胞于G1/S期。

2.4.3 G0/G1期

研究表明，中藥新藥低極性人參皂苷ALK有效地阻滯HT-29、SW480細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，停滯于G0/G1期，其增殖指數(shù)明顯下降，提示ALK阻滯細(xì)胞周期是其抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的作用之一[61]。

2.4.4 G2/M期

一項關(guān)于小檗堿的研究表明[62]，小檗堿可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的病變和復(fù)發(fā)，主要是通過增加P21、相關(guān)凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，介導(dǎo)內(nèi)源性線粒體凋亡途徑，阻滯G2/M期，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，此外，小檗堿也可以抑制新生血管的生成。Ji[63]的研究表明，斑蝥有效成分斑蝥素發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用主要是通過阻斷癌細(xì)胞G2/M期，上調(diào)凋亡蛋白、抑癌基因蛋白的表達(dá)，從而加快了HCT-116細(xì)胞、SW480細(xì)胞的凋亡。

2.5 增強(qiáng)機(jī)體免疫力

免疫系統(tǒng)抑制腫瘤細(xì)胞生長主要是通過清除壞死組織，殺滅腫瘤細(xì)胞。藥理實驗表明，半枝蓮提取物漢黃芩素能促進(jìn)機(jī)體免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用[64]，主要通過T細(xì)胞、NK細(xì)胞發(fā)揮機(jī)體抗腫瘤作用，隨著漢黃芩素濃度的增加，T淋巴細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)濃度依賴性增加狀態(tài)，巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞的速率加快，機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)[65]。此外，Son等[66]研究發(fā)現(xiàn)中藥半枝蓮的有效成分多糖提取物，能增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，因此可用于需要增強(qiáng)的免疫功能的患者。Cao等[67]研究發(fā)現(xiàn)，益氣解毒湯對患有氣血虧虛證的結(jié)直腸癌患者，可以降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)患者的免疫功能。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移快、治愈難度高，隨著中藥的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥結(jié)合治療癌癥已成為研究熱點，在抗結(jié)直腸癌的治療中發(fā)揮越來越重要的作用，結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需要通過多種途徑和方法干預(yù)癌細(xì)胞的發(fā)展，中藥以其成分多樣，作用廣泛著稱，其治療結(jié)直腸癌主要通過抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期等途徑發(fā)揮抗癌作用，具有毒副作用小、安全、有效、多靶點等優(yōu)勢，受到醫(yī)藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，因此，尋求毒性小、效能高的中藥應(yīng)用于臨床已成為近年來抗癌的熱點。

但是，目前對中藥抗結(jié)直腸癌的研究存在以下幾個問題：(1)實驗研究不夠深入，其作用機(jī)制的研究主要集中在細(xì)胞層次，對于動物、臨床相關(guān)研究報道較少，且體內(nèi)、體外實驗相結(jié)合的報道也較少，缺少有力的證據(jù)。(2)復(fù)方制劑的研究較少，對于大多數(shù)復(fù)方制劑的研究，并未指出具體抗結(jié)直腸癌的成分，沒有體現(xiàn)出傳統(tǒng)中藥復(fù)方中各味中藥君臣佐使的關(guān)系，機(jī)制不明確。(3)對于中醫(yī)藥聯(lián)合治療結(jié)直腸癌，且能達(dá)到標(biāo)本兼治作用的相關(guān)報道較少。中藥成分是復(fù)雜多樣的，且提取工藝還不夠成熟，我們應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)研究方法，明確中藥中抗結(jié)直腸癌的具體化學(xué)成分，以確保臨床用藥安全。因此，還需要醫(yī)藥工作者不斷地探討、深化研究，從多方面進(jìn)行考察，優(yōu)化結(jié)直腸癌的治療方案，以此來減輕此類疾病帶來的危害，對加強(qiáng)中藥抗結(jié)直腸癌的研究具有很大的價值和意義。