2 型糖尿病的治療新進展

杜俊杰，楊繼紅

(北京醫(yī)院腎內科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730)

目前，糖尿病已成為繼心血管疾病、癌癥之后的第三大類非傳染性疾病，患病人數逐年遞增。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數據顯示，2017 年全球糖尿病患者人數已達到4.25 億，其中約80%集中在中低收入國家，預計到2045 年患病人數可能達到6.29億[1]。糖尿病以發(fā)病率高、并發(fā)癥多、致殘率高、死亡率高為特點，因此，合理控制血糖、減少并發(fā)癥、提高生活質量、延長壽命成為當前治療糖尿病的主要目的。IDF 提出，治療2 型糖尿病(T2DM)的5 個關鍵點：糖尿病教育，飲食控制，體育鍛煉，藥物治療和血糖監(jiān)測[2]。然而，目前T2DM 的發(fā)病機制仍不完全明確，通過已有的口服藥物和胰島素治療，仍有很多患者血糖控制不佳，也不能有效地控制并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。近年來，隨著對糖尿病研究的逐漸深入，治療糖尿病的新方法也不斷被發(fā)現(xiàn)，除了各種新型的降糖藥物，還包括代謝手術、腸道微生態(tài)制劑、基因治療等。下面將針對T2DM 的最新治療進展進行闡述，為尋找更有效治療T2DM 的方法提供新思路。

1 藥物治療

藥物治療包括口服降糖藥物和胰島素治療。已有或傳統(tǒng)的口服降糖藥物主要有以下幾種類型：促胰島素分泌素類(包括磺酰脲類和非磺酰脲類)、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等。通過傳統(tǒng)口服藥物加胰島素治療，仍有部分患者血糖控制不佳，且各類口服藥物或多或少都具有不可避免的不良反應，如低血糖、過敏反應、乳酸酸中毒、水腫、體質量增加等。近年來正在研發(fā)或已上市用于臨床的新型藥物，給糖尿病患者帶來了新的希望。

1.1 腸促胰素類藥物 腸促胰素是通過口服攝入的葡萄糖等營養(yǎng)物質刺激腸道細胞分泌的腸源性激素，進而促進胰島β 細胞分泌胰島素，包括胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌肽(GIP)[3]，分別由腸道L 細胞和K 細胞所分泌。研究顯示，T2DM 患者腸促胰素分泌減少及受體或受體后信號缺失，導致其對胰島素分泌的促進作用減弱。GIP 促進胰島素分泌作用減弱的主要原因是胰島β 細胞對GIP 的反應性嚴重受損，增加GIP 濃度并不能有效促進胰島素分泌，因而限制了其臨床應用[4]。

內源性GLP-1 半衰期短，僅為1～2 min，可被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解。為了克服這一不足，目前有兩種解決方案：一是應用DPP-4 抑制劑，增加內源性GLP-1 在生理濃度范圍內的作用強度和時間；二是應用不易被DPP-4 降解的外源性GLP-1類似物/GLP-1 受體激動劑，在藥理濃度下激活GLP-1 受體和受體后信號。GLP-1 受體激動劑和DPP-4 抑制劑的降糖作用均為葡萄糖依賴性，所以引起低血糖的風險較小[5]。另外，腸促胰素類藥物還具有不增加甚或減輕體質量的優(yōu)勢。

1.1.1 GLP-1 受體激動劑及其類似物 GLP-1 通過與GLP-1 受體結合發(fā)揮作用。GLP-1 受體廣泛分布于全身多個器官或組織，包括胰腺、胃腸道、心臟、血管內皮、中樞神經系統(tǒng)、腎臟等，因此，GLP-1 可發(fā)揮多重生物學效應，除了促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進胰島β 細胞增生并抑制其凋亡等作用外，還具有抑制胃排空、增加飽腹感、增加外周組織對胰島素的敏感性及心血管、神經系統(tǒng)保護作用等[6]。

GLP-1 受體激動劑可根據藥物代謝動力學特征的差異，分為短效(半衰期2～5 h)和長效(半衰期＞12 h)兩大類。短效GLP-1 受體激動劑包括艾塞那肽和利司那肽，其血藥濃度在給藥期間呈較大幅度的一過性升高，間歇性地激活靶器官或靶組織上的GLP-1 受體。而長效GLP-1 受體激動劑包括利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉唐肽、索馬魯肽等，其血藥濃度在給藥期間呈緩慢升高，持續(xù)性地激活GLP-1 受體。另外，短效GLP-1 受體激動劑在延緩胃排空、降低餐后血糖等方面作用更強，而長效GLP-1 受體激動劑則在促進胰島素分泌、降低空腹血糖和HbA1c 等方面更具優(yōu)勢。因此，可根據T2DM 患者的不同特征，選擇不同的GLP-1 受體激動劑進行治療[7]。

1.1.2 DPP-4 抑制劑 DPP-4 抑制劑主要作用是抑制DPP-4 對體內GLP-1 的降解。除了可有效降低T2DM 患者的HbA1c 和血糖水平外，DPP-4 抑制劑還可顯著改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管內皮功能，進而發(fā)揮抗炎作用；增強皮膚上皮細胞的遷移能力，促進創(chuàng)面修復，加快糖尿病潰瘍愈合，并減少膠原合成和沉積，改善糖尿病潰瘍瘢痕形成[8]。另外，DPP-4 抑制劑能夠通過改善T2DM 患者體內高糖的環(huán)境，抑制氧化應激因子的表達，同時能夠抑制系膜細胞的增殖，而直接或間接的發(fā)揮腎臟保護作用，對于糖尿病腎病的患者可以選擇該類藥物。

目前臨床上使用的DPP-4 抑制劑有：西格列汀、利格列汀、沙格列汀、維格列汀和阿格列汀等。雖然，不同的DPP-4 抑制劑結構上存在明顯差異，但降糖效果相近。

1.2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑腎小管上皮細胞可表達SGLT-1 和SGLT-2，在正常情況下，經腎小球濾過的葡萄糖在近端腎小管中通過SGLT-1 和SGLT-2 被全部重吸收。當近端小管液中的葡萄糖濃度超過腎小管上皮細胞重吸收能力時，則會出現(xiàn)糖尿，來保證機體的血糖維持在一個合適的范圍內。但實際上，糖尿病患者近端小管的重吸收能力是增加的，這是機體的一種自我保護機制。實驗結果顯示，T2DM 患者尿液中脫落的腎小管上皮細胞SGLT-2 的mRNA 和蛋白表達明顯高于健康對照組，腎小管對葡萄糖的重吸收也增加。SGLT-2抑制劑主要作用于近端腎小管的SGLT-2，抑制其對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖的排泄，從而達到降低血糖的效果，并且不增加低血糖的風險[9]。同時，SGLT-2 抑制劑能夠通過減少水鈉潴留而降低血壓[10]；除此，還能有效減輕體質量、減少蛋白尿、降低尿酸，進一步達到腎臟保護的作用。

目前，臨床上使用的SGLT-2 抑制劑主要：恩格列凈、達格列凈、坎格列凈、伊格列凈、托格列凈等。SGLT-2 抑制劑不僅有降低血糖和HbA1c 的作用，還具有一些對腎臟有益的作用，使其可能成為治療T2DM 新的選擇。但是，長期應用該類藥物對腎功能的影響有待確定，且還可能出現(xiàn)酮癥酸中毒[11-12]、尿路感染和生殖器真菌感染等不良反應。因此，SGLT-2 抑制劑的療效及風險在未來的研究中仍需完善。

1.3 多巴胺受體激動劑 溴隱亭是一種選擇性的多巴胺D2受體(D2R)激動劑，是治療震顫麻痹和高泌乳素血癥的經典藥物。2009 年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準其可用于T2DM 的降糖治療?？赡軝C制包括抑制肝糖原異生、降低血脂、保護胰島功能和改善胰島素抵抗等[13-14]。并且，它不但不增加低血糖的風險，還能減少心血管事件的發(fā)生，有明顯的心血管保護作用。但是在降血糖治療方面，溴隱亭仍是一種新藥，在對于血糖控制的長期療效，以及對慢性并發(fā)癥的預防方面仍需進一步的研究證明。

1.4 葡萄糖激酶激動劑(GKA) 葡萄糖激酶(GK)是糖酵解過程中的第一個關鍵酶，在成熟肝實質細胞和胰島β 細胞中的含量豐富[15]。餐后血糖升高，超過閾值時，葡萄糖激酶激活，將進入細胞的葡萄糖磷酸化為6-磷酸葡萄糖，促進肝糖原合成，將葡萄糖轉化成肝糖原進行儲存，同時抑制肝糖原異生來維持血糖水平穩(wěn)定；除此，還能夠作為葡萄糖感受器，調控胰島素的分泌，從而調控體內血糖的平衡[16]。GKA 在治療T2DM 方面表現(xiàn)出巨大的潛力，它通過激活GK，既能促進胰島素分泌，又能減少肝臟糖原異生，而達到降低血糖的作用。但是，GKA藥物也存在著重大安全問題，GKAs 小分子化合物所引起的血漿和肝臟三酰甘油水平的升高在未來的研究中應值得密切關注[6]。

目前有多種GKA 已進入臨床試驗階段，包括苯酰胺類、苯并咪唑類、喹唑啉類、吡啶類及肽類等，但大多因會導致脂代謝紊亂或低血糖限制了進一步的研發(fā)[17]。

1.5 G 蛋白偶聯(lián)受體119(GRP119)激動劑 GRP119在特定的K 細胞、L 細胞和胰島β 細胞中表達，能提高體內GLP-1 和GIP 水平，使胰島β 細胞增殖，促進胰島素分泌，降低食欲，延遲胃排空，進而使葡萄糖依賴性胰島素分泌增加，降血糖的同時還可以抑制食欲和減輕體質量[18]。但GRP119 激動劑具有高親脂性，易導致藥物產生細胞系毒性，因此，在藥物設計和研發(fā)過程中，應注意降低其親脂性，保證藥物的生物安全性。目前，該類藥物大多數仍在臨床試驗階段。

1.6 11β-羥類固醇脫氫酶1 型(11β-HSDl)抑制劑 11β-HSDl 是糖皮質激素調節(jié)酶，能將無活性的皮質醇還原成有活性的皮質醇，而提高體內糖皮質激素的水平。因此，11β-HSDl 抑制劑成為治療T2DM 的新靶點之一[19]。目前，此類藥物正處于研發(fā) 階 段，包 括： INCB013739、MK0916、PF915275、AMG221 等。

2 腸道微生物制劑

近年來，多項研究表明，腸道菌群與2 型糖尿病關系密切。高脂飲食、肥胖、腸道菌群紊亂等可能是糖尿病及其相關并發(fā)癥發(fā)病的重要機制[20]。通過高通量測序分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者存在中度腸道菌群失調，與健康人相比，糖尿病患者腸道菌群中有益菌(如雙歧桿菌、乳桿菌等)的比例明顯下降，而多種條件致病菌(如大腸桿菌、糞擬桿菌等)數量增加，厚壁菌與擬桿菌的比例失調，并且與血糖相關[21-22]，因此，干預腸道菌群可能成為今后糖尿病防治的重要手段之一。腸道菌群紊亂導致糖脂代謝紊亂的機制可能有以下幾種：微生物可以在人體內修飾基因表達，以維持生態(tài)平衡或誘發(fā)某些疾病的發(fā)病機制，如腸道緊密結合蛋白和具有堿性磷酸酶活性的菌群接觸，可能增加腸道的滲透性，導致胰島素抵抗的發(fā)生；某些腸道菌群可阻斷食物纖維在細菌發(fā)酵作用下生成短鏈脂肪酸，進而影響膽汁酸等水平；革蘭陰性菌外膜衍生細菌脂多糖介導產生輕度炎癥，繼而改變脂質和糖代謝的信號轉導途徑等。因此，針對相關機制，脂肪細胞短鏈脂肪受體激動劑可改善胰島素抵抗及血糖控制情況，目前已有針對這一機制的新藥相關研究。未來腸道微生態(tài)將獲得眾多糖尿病研究者的重視[23]。

3 代謝手術治療

目前證據表明，代謝手術是治療肥胖及其相關2 型糖尿病最有效的方法之一。大量數據顯示，合并T2DM 的肥胖患者在接受胃旁路手術后，不需要藥物降糖并能長期保持血糖正常的病例數明顯高于非手術組，且糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率明顯降低[24]。

減重代謝手術經過數十年的發(fā)展，目前普遍被接受的標準術式有4 種：腹腔 鏡Roux-en-Y 胃旁路術(LRYGB)、腹腔鏡胃袖狀切除術(LSG)、腹腔鏡可調節(jié)胃綁帶術(LAGB)、膽胰分流并十二指腸轉位術(BPD-DS)，其他改進或新術式仍缺乏長期證據支持[25]。近年來，由于腹腔鏡技術的成熟，微創(chuàng)手術在術后早期的病死率及并發(fā)癥發(fā)生率方面明顯低于開腹手術，故強烈推薦腹腔鏡手術[26]。

代謝手術在治療糖尿病的同時可改善或治愈脂肪肝、高脂血癥、高血壓等多種慢性疾病，由于效果顯著，近年來我國代謝手術例數迅速增長，但相應也出現(xiàn)了一系列問題，包括手術適應證、手術方式的選擇、遠期療效等方面，目前還缺乏統(tǒng)一的標準，仍需進一步研究。

4 小結

糖尿病患者逐年增多，危及人類健康。目前，仍需更多更加安全、有效、具有更少不良反應的藥物或治療方法。在目前的治療方式中，傳統(tǒng)口服降糖藥和胰島素治療仍占主導地位。近年來，在發(fā)病機制逐漸清晰的前提下，很多新藥正在被研發(fā)，并逐漸上市應用，但大部分還處于臨床甚至臨床前實驗階段，安全性和療效均需進一步研究確認。相信未來新型抗糖尿病藥物、微生態(tài)制劑以及代謝手術會給糖尿病患者帶來更多的希望。