基于太赫茲衰減全反射光譜法的無創(chuàng)血糖檢測研究

殷恒輝，王麗霞，陳 麟

（1．上海理工大學(xué) 上海市現(xiàn)代光學(xué)系統(tǒng)重點實驗室，上海 200093；2．上海理工大學(xué) 光電信息與計算機工程學(xué)院，上海 200093）

引 言

糖尿病是人類一種慢性代謝疾病，其主要特征為高血糖，目前患病率越來越高[1]。隨著血糖的持續(xù)偏高，人體會出現(xiàn)各種病癥，如腎衰竭、心腦血管病變、失明等[2]。為了有效預(yù)防和控制糖尿病，需要對人體內(nèi)的血糖濃度作經(jīng)常性的檢測。常規(guī)的血糖檢測手段是從靜脈或毛細(xì)血管中取血，再用血糖分析儀進行檢測。這類方法會給病人帶來疼痛和被感染的危險，不利于頻繁的測量[3]。因此，準(zhǔn)確、無創(chuàng)、快捷的血糖檢測方法已成為目前的研究熱點。

由于太赫茲波的光子能量低，不易破壞被檢測物質(zhì)，且能輕易地穿透大多數(shù)非極性物質(zhì)，兼具頻譜性和成像性等特點，太赫茲光譜已應(yīng)用于無損檢測技術(shù)中[4]。 Hu等[5]利用特定結(jié)構(gòu)的超材料與葡萄糖分子的共振效應(yīng)，在太赫茲波段檢測了不同濃度葡萄糖對共振峰的頻點漂移影響。Siegel等[6-7]在太赫茲低頻波段，利用透射方式對小白鼠的耳朵進行實驗，驗證了小白鼠體內(nèi)血糖濃度的變化會影響太赫茲信號的強弱變化，進一步對人的耳朵進行實驗，得出了相同的實驗效果。Cherkasova等[8]將衰減全反射方式與太赫茲波時域波譜系統(tǒng)結(jié)合，對人手指部位的血糖濃度進行測量，得出了衰減信號與血糖濃度的定量關(guān)系，為太赫茲衰減全反射系統(tǒng)（THz-ATR）實現(xiàn)無損檢測血糖濃度提供了參考。

通常皮膚含水量與皮膚的復(fù)折射率密切相關(guān)，通過測出皮膚復(fù)折射率可得到皮膚的含水量；同時皮膚的含水量又與人體內(nèi)的血糖濃度密切相關(guān)，所以通過測得人體某一時刻皮膚復(fù)折射率就能得到該時人體內(nèi)血糖濃度。鑒于此，本文結(jié)合太赫茲衰減全反射光譜法與口服葡萄糖耐量試驗，實現(xiàn)對人體手指部位血糖濃度的無創(chuàng)檢測。

1 無創(chuàng)血糖檢測原理

人體的血糖濃度改變時，會引起細(xì)胞、組織以及皮膚的生理性變化。細(xì)胞膜是一個泄漏介質(zhì)，任何情況下，如運動或飲食，都有可能影響細(xì)胞膜電位及其兩側(cè)鉀、鈣、鎂、鈉等離子值[9]，從而影響整體的水的分布。即血糖濃度升高時，皮膚表面的含水量會降低，而皮膚含水量的變化又引起皮膚復(fù)折射率的變化。

在太赫茲這樣高的頻段下，許多介質(zhì)的介電特性不再是單一不變，而是與頻率有關(guān)，例如水、溶液、生物組織等。由此，Debye根據(jù)高頻率電磁波作用下的介質(zhì)極化需要一定弛豫時間的原理，建立了德拜模型，以描述介質(zhì)單一弛豫作用。而弛豫作用主要體現(xiàn)分子的平移和旋轉(zhuǎn)擴散、氫鍵重組[10-13]。當(dāng)太赫茲波作用在皮膚表面時，如果皮膚組織中含水量發(fā)生變化，由德拜模型得到的皮膚組織的介電特性就會不同。本文為了更好地反映皮膚在太赫茲波段的介電特性，采用雙德拜模型，既考慮氫鍵斷裂和形成的慢弛豫作用又考慮了氫鍵網(wǎng)絡(luò)重組的快弛豫作用。皮膚的介電特性依賴于皮膚的復(fù)折射率，從而可以解析出皮膚的復(fù)折射率。皮膚的復(fù)折射率與介電系數(shù)關(guān)系為

式中：n樣為皮膚的復(fù)折射率；ε樣為皮膚的介電系數(shù)；n為皮膚的折射率；k為消光系數(shù)。

皮膚復(fù)折射率的實部即折射率，隨著含水量的增加，折射率變大；皮膚復(fù)折射率的虛部即消光系數(shù)，隨著含水量的增加，消光系數(shù)同樣也變大。根據(jù)人體皮膚含水量受人體中血糖濃度的影響，則通過檢測皮膚折射率和消光系數(shù)得到皮膚含水量，進而可以預(yù)測到人體中血糖的變化。

根據(jù)反射譜公式

式中：Rprism為相對反射率；F{}為傅里葉變換；E樣（t）和 E參（t）分別為手指按在棱鏡上和未在棱鏡上時的太赫茲時域信號；r樣和r參分別手指按在棱鏡上和未在棱鏡上時的菲涅耳反射系數(shù)。其中r樣和r參又可表示為

式中：n樣和n棱分別為手指皮膚折射率和棱鏡折射率；θ為太赫茲波在棱鏡與手指接觸面的入射角；γ樣為太赫茲波在棱鏡與手指接觸面的出射角；n空為棱鏡底面不加手指時的空氣折射率；γ空為太赫茲波在棱鏡與空氣接觸面的出射角。

根據(jù)菲涅耳定律：

將式（3）、式（4）代入式（2），得

式中：ε"為復(fù)介電常數(shù)實部，即樣品的相對介電常數(shù)；ε'為復(fù)介電常數(shù)虛部，即表征了樣品被反復(fù)極化而產(chǎn)生的損耗。

基于太赫茲衰減全反射光譜法的無創(chuàng)血糖檢測系統(tǒng)由反射模塊和太赫茲時域光譜系統(tǒng)（THz-TDS）[14]組成。發(fā)射源發(fā)射的THz電磁波先入射到手指上，由探測器探測自由空間中透過樣品（本文為手指）或從樣品上反射回來的信號，測得電磁場強度隨時間的變化數(shù)據(jù)，再經(jīng)過傅里葉變換可以得到頻域上幅度和相位的變化數(shù)據(jù)，從而得到樣品的光譜信息。圖1是由等腰三角形硅棱鏡組成的反射模塊，測量人體血糖時，手指置于棱鏡底表面位置。

2 無創(chuàng)血糖檢測實驗

圖1 棱鏡模塊檢測手指示意圖Fig. 1 Schematic diagram of finger detected by prism module

為了驗證本文無創(chuàng)血糖檢測方法，使用了兩種血糖的檢測方式作為實驗對比：一種是無損檢測（本文方法），即通過太赫茲衰減全反射光譜法測得人體大拇指皮膚的復(fù)折射率，進而得出人體血液中血糖濃度；另一種是有創(chuàng)檢測，即對其他手指進行采血，再用血糖檢測儀檢測人體血液中實際血糖濃度。

測試前保證待測者8 h不進食（保持空腹），反射模塊的棱鏡放置于太赫茲時域光譜系統(tǒng)中，為確保實驗的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，測試環(huán)境保持為標(biāo)準(zhǔn)大氣壓、25 ℃左右。測試時先取參考信號，即不加手指，測得棱鏡底面為空氣時的太赫茲時域信號E參（t），再經(jīng)傅里葉變換得到太赫茲頻域信號 F{E參（t）}，同時，由式（4）和式（6）計算得到參考信號的菲涅耳反射系數(shù)r參=-0.989 4-0.145 3 i；然后將待測者大拇指置于棱鏡底部中間位置，測量大拇指部位皮膚的太赫茲時域信號E樣（t），再經(jīng)傅里葉變換得到太赫茲頻域信號F{E樣（t）}，同時記錄時間為第0 min；測量大拇指部位皮膚太赫茲光譜的同時，進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）[1]，即對待測者其他手指進行針扎采血，利用血糖分析儀對血樣進行檢測，得到實際血糖濃度，并記錄相應(yīng)時間。重復(fù)以上過程分別得到第15、30、45、60、75、90、105 min時待測者大拇指部位皮膚的太赫茲頻域信號和實測人體血糖濃度。為了改變體內(nèi)血糖濃度，在第30 min時，給待測者口服了250 mL含75 g無水葡萄糖的水溶液，然后測得大拇指皮膚不同時間段的時域信號，如圖2所示。

圖2 皮膚太赫茲時域譜Fig. 2 THz time-domain spectroscopy of skin

通過對時域信號處理，得到大拇指皮膚不同時間的太赫茲反射譜、折射率譜、消光系數(shù)譜，如圖3所示。為了更清楚地反映這些參數(shù)與血糖濃度的關(guān)系，取0.3 THz處本文方法測得的值（ATR)與人體真實血糖濃度值(OGTT)進行對比，如圖4所示。

圖4（a）顯示了0.3 THz處大拇指皮膚的反射率與實際血糖濃度的關(guān)系，由圖可以看出，大拇指反射譜的強度是與人體中血糖濃度相關(guān)的。由于太赫茲波對水尤為敏感，衰減全反射產(chǎn)生的倏逝波更多地是被皮膚中的水分吸收。當(dāng)口服了無水葡萄糖后，反射譜強度有一個上升然后下降的過程，說明血糖濃度增加反射波強度就增加，這是血糖濃度影響皮膚含水量所致。

圖4（b）和（c）是口服了 250 mL 含 75 g無水葡萄糖水溶液后手指皮膚在0.3 THz處的折射率和消光系數(shù)變化曲線，反映了人體的血糖濃度的改變情況。由圖可知，測試者口服葡萄糖后，隨著血糖濃度增加，手指皮膚在太赫茲波段的折射率減小，消光系數(shù)也減小，從而進一步驗證了皮膚含水量可以反映人體內(nèi)血糖的變化，即通過測量人體大拇指皮膚在太赫茲波段的光學(xué)特性參數(shù)，間接地預(yù)測血糖濃度的變化。

圖4 手掌在 0.3 THz 處反射、折射率、消光系數(shù)值與血糖濃度關(guān)系Fig. 4 Relationship between reflection/refractive index/extinction coefficient of the thumb and blood glucose concentration at 0.3 THz

圖3 檢測大拇指不同時間下反射譜、折射譜、消光系數(shù)譜Fig. 3 Reflection spectrum/refractive index spectrum/extinction coefficient spectrum of the thumb under different time

3 結(jié) 論

本文針對無損血糖檢測的需求，利用太赫茲波光子能量低、不易破壞被檢物質(zhì)、輕易穿透大多數(shù)非極性物質(zhì)、對水分子有極大的敏感性等特點，設(shè)計了一種太赫茲衰減全反射光譜法的無創(chuàng)血糖檢測系統(tǒng)。通過無創(chuàng)太赫茲衰減全反射光譜檢測與有創(chuàng)血糖檢測相結(jié)合，得到皮膚在0.3 THz處的反射率、折射率和消光系數(shù)與實際血糖濃度的變化曲線。驗證了皮膚反射譜、折射率譜和消光系數(shù)譜與血糖濃度的密切關(guān)系，即血糖濃度的改變，引起皮膚含水量的變化，從而改變了太赫茲波段皮膚的光學(xué)特性。由此，通過太赫茲衰減全反射光譜法測得人體大拇指皮膚的光學(xué)特性，就可以對人體血糖濃度進行預(yù)測，從而實現(xiàn)人體血糖的無創(chuàng)檢測。