ROMA指數(shù)在上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)中的診斷價(jià)值

李茹月，崔文瑞，王 芳，鄭嬌嬌，郝 婷，哈春芳

卵巢癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤,其死亡率在婦科惡性腫瘤中位居首位[1]。臨床上經(jīng)過(guò)腫瘤減滅術(shù)與化療后，約90%患者能達(dá)到完全緩解，但70%～80%患者在2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。因此卵巢癌初治后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、及早發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)對(duì)提高卵巢癌患者生存率十分重要。腫瘤標(biāo)記物中CA125在監(jiān)測(cè)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)中最常用，大量研究表明其對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)及診斷有明確意義，另外一些研究表明HE4在診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)方面較CA125具有更高的敏感性和特異性[3-4]。卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(ROMA指數(shù))是聯(lián)合HE4與CA125并結(jié)合患者是否絕經(jīng)建模計(jì)算出預(yù)測(cè)指數(shù)，用于評(píng)估女性罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn),目前已有許多研究表明聯(lián)合檢測(cè)CA125與HE4及ROMA指數(shù)提高了上皮性卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。但目前缺乏卵巢癌初治后監(jiān)測(cè)ROMA指數(shù)預(yù)測(cè)及診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的相關(guān)臨床研究。本研究旨在通過(guò)回顧性分析探討ROMA指數(shù)在上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年1月-2018年12月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院及腫瘤醫(yī)院經(jīng)過(guò)初始治療(滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療)并根據(jù)RICEST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效達(dá)到完全緩解的上皮性卵巢癌患者81例。復(fù)發(fā)組23例，年齡38～72歲，平均年齡55歲，其中絕經(jīng)15例，未絕經(jīng)8例；早期(FIGO分期 Ⅰ～Ⅱ期)1例，晚期(FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期)22例；漿液性腺癌20例，黏液性腺癌2例，透明細(xì)胞癌1例。未復(fù)發(fā)組58例，年齡21～73歲，平均年齡53歲，其中絕經(jīng)37例，未絕經(jīng)21例；早期(FIGO分期 Ⅰ～Ⅱ期)20例，晚期(FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期)38例；漿液性腺癌45例，黏液性腺癌5例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，透明細(xì)胞癌3例，混合型癌1例。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組在初治后血清CA125水平分別為(12.25±10.41)U/mL、(11.01±4.92)U/mL，血清HE4水平分別為(69.42±26.61)pmol/L、(64.52±28.64)pmol/L,ROMA指數(shù)分別為9.73%±6.70%、9.14%±6.97%，相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 檢測(cè)方法：所有納入對(duì)象在接受初始治療后定期復(fù)查時(shí)抽取空腹抗凝血3～5 mL，35 000 r/min離心10 min分離血清并上機(jī)檢測(cè)。采用羅氏 Cobas 602電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清CA125和HE4。CA125的參考范圍：0～35 U/mL；HE4的參考范圍：0～140 pmol/L。應(yīng)用ROMA分析軟件(CanAg Diagnostics AB 公司)計(jì)算 ROMA 指數(shù)，計(jì)算公式:絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)(PI)=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125);絕經(jīng)后預(yù)測(cè)指數(shù)(PI)=-8.09+1.04 ×LN(HE4)+ 0.732×LN (CA125)。ROMA(%)=[exp(PI)×100]/[1 + exp (PI)]。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)組CA125、HE4及ROMA指數(shù)陽(yáng)性率比較：復(fù)發(fā)組血清CA125、HE4及ROMA指數(shù)的陽(yáng)性率分別為95.7%，87.0%，95.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 復(fù)發(fā)組三項(xiàng)指標(biāo)變化情況[n(%)]

2.2 復(fù)發(fā)組20例CA125、HE4及ROMA指數(shù)變化時(shí)間與影像學(xué)提示復(fù)發(fā)時(shí)間比較：血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)出現(xiàn)變化時(shí)間較影像學(xué)出現(xiàn)變化時(shí)間早，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CA125、HE4與ROMA指數(shù)三者之間出現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 三項(xiàng)指標(biāo)診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的ROC曲線及曲線下面積(AUC)比較:以未復(fù)發(fā)組為參照時(shí)，血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積分別為0.952、 0.900、 0.955,ROMA指數(shù)面積最大，ROMA指數(shù)優(yōu)于CA125、HE4，見(jiàn)圖1(目錄后)。

表2 復(fù)發(fā)組三項(xiàng)指標(biāo)變化時(shí)間與影像學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)間比較

2.4 CA125、 HE4、ROMA指數(shù)診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的界值及效能的比較：CA125、HE4、ROMA指數(shù)診斷卵巢癌復(fù)發(fā)界值分別為35.18 U/mL、109.61 pmol/L、16.34%,ROMA指數(shù)的靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值最高，CA125的特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、Youden指數(shù)較其他兩項(xiàng)指標(biāo)高，見(jiàn)表3。

表3 CA125、HE4及ROMA指數(shù)診斷復(fù)發(fā)的界值及效能比較(%)

3 討論

卵巢癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤， 其中上皮性卵巢癌因早期癥狀不典型、進(jìn)展迅速、盆腹腔種植轉(zhuǎn)移早,70%的患者就診時(shí)已屬晚期,其死亡率在婦科惡性腫瘤中位居首位。即使經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療等治療手段達(dá)到臨床完全緩解,仍有70%的患者復(fù)發(fā),5年生存率僅為20%～30%[5]，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)對(duì)指導(dǎo)復(fù)發(fā)后治療、提高患者生存率十分重要。

腫瘤標(biāo)記物中CA125是上皮性卵巢癌的首選檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)，在診斷、監(jiān)測(cè)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)中最常用[6]，CA125術(shù)前、術(shù)后的水平,化療前和化療后指標(biāo)下降幅度等因素都可積極預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。HE4是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的卵巢癌相關(guān)的新興腫瘤標(biāo)記物，Schummer等[7]發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌中高表達(dá)，但在正常卵巢組織、癌旁組織中不表達(dá)，大量研究表明，HE4作為腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)，其特異度及敏感度均高于CA125[8]。ROMA指數(shù)是Moore等[9]在一項(xiàng)多中心前瞻性研究中提出的,聯(lián)合檢測(cè)HE4與CA125血清水平并結(jié)合絕經(jīng)狀態(tài)來(lái)預(yù)測(cè)盆腔包塊患者中卵巢惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)學(xué)模型,國(guó)內(nèi)趙鵬[10]最新的研究證明，在卵巢癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移后，患者的ROMA指數(shù)有不同程度的升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明ROMA指數(shù)的變化對(duì)卵巢癌患者預(yù)后及病情變化有一定的臨床指導(dǎo)作用。

本研究評(píng)估CA125、HE4及ROMA指數(shù)在上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)診斷中的價(jià)值。結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)組中，HE4陽(yáng)性率略低于CA125及ROMA指數(shù)，說(shuō)明正常三項(xiàng)指標(biāo)在卵巢癌復(fù)發(fā)患者中出現(xiàn)陽(yáng)性可能性基本一致。對(duì)復(fù)發(fā)組三項(xiàng)指標(biāo)都陽(yáng)性的20例患者進(jìn)行分析，三項(xiàng)指標(biāo)在初治后隨訪過(guò)程中血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)出現(xiàn)變化時(shí)間分別為(8.65±4.64)個(gè)月、(8.45±3.97)個(gè)月、(8.55±4.87)個(gè)月，較影像學(xué)出現(xiàn)變化時(shí)間(10.75±5.04)個(gè)月提前2～3個(gè)月，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明CA125、HE4與ROMA指數(shù)能更早地提示復(fù)發(fā)，臨床中上皮性卵巢癌患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)三項(xiàng)指標(biāo)的升高，應(yīng)當(dāng)引起重視。但是CA125、HE4與ROMA指數(shù)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與目前一些研究結(jié)果提示HE4較CA125變化早數(shù)月結(jié)果不一致[11-12]，但目前該方面研究均為小樣本的研究，可能需要更大樣本量、多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

在診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的ROC曲線中，血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的AUC分別為0.952、 0.900、 0.955，ROMA指數(shù)的AUC較血清CA125及HE4大，說(shuō)明其診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的價(jià)值更高，臨床工作中ROMA指數(shù)的診斷價(jià)值優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。血清CA125診斷復(fù)發(fā)的界值為35.18 U/mL，與其初次診斷上皮性卵巢癌界值基本相同；ROMA指數(shù)診斷復(fù)發(fā)的界值為16.34%，與其初次診斷上皮性卵巢癌界值差別不大；但血清HE4診斷復(fù)發(fā)的界值為109.61 pmol/L，較其初次診斷上皮性卵巢癌界值明顯偏低。目前關(guān)于HE4參考范圍仍有爭(zhēng)議，可能需要更大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)來(lái)確定[13-14]。對(duì)血清 CA125、 HE4 水平以及ROMA指數(shù)診斷復(fù)發(fā)效能的比較顯示，ROMA指數(shù)靈敏度優(yōu)于CA125、HE4，這表明在卵巢癌初治后的每次隨訪中ROMA指數(shù)也應(yīng)當(dāng)重視。另外，在本研究中HE4在診斷上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)的靈敏度明顯低于CA125與ROMA指數(shù)，特異度也低于CA125，這與賈素娟等人[15]的研究結(jié)果不相符，但臨床對(duì)于術(shù)后聯(lián)合檢測(cè)CA125與HE4監(jiān)測(cè)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)仍存在爭(zhēng)議，需要多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證HE4在上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)中的診斷價(jià)值。

綜上所述，在上皮性卵巢癌初治后的隨訪過(guò)程中，血清學(xué)CA125、HE4及ROMA指數(shù)較影像學(xué)能更早地提示腫瘤復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)的診斷中，CA125具有明確的臨床價(jià)值，但ROMA指數(shù)可以提高診斷的靈敏度。