抗苗勒管激素和抑制素B預(yù)測卵巢反應(yīng)性的研究進(jìn)展

高變變，徐 仙

卵巢反應(yīng)性是指在輔助生殖技術(shù)(ART)過程中,卵巢對(duì)外源性促排卵藥物的反應(yīng)及促進(jìn)卵泡發(fā)育的潛能，卵巢反應(yīng)性的正常與否直接影響輔助生殖技術(shù)的成功。與卵巢反應(yīng)正常者相比，卵巢低反應(yīng)(POR)患者的卵子數(shù)量和質(zhì)量均明顯下降[1]。其中，引起低反應(yīng)最主要的原因是卵巢儲(chǔ)備功能低下[2]。有研究表明，卵巢低反應(yīng)與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)有關(guān)[3]。因此，在進(jìn)行控制性超促排卵前對(duì)卵巢的反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)測，有助于制訂個(gè)體化治療方案，也可以提高輔助生殖的成功率及減少OHSS等并發(fā)癥。目前評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能主要根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)激素水平、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)、刺激試驗(yàn)、B型超聲檢查等。其中AMH和INHB在預(yù)測卵巢反應(yīng)性上具有獨(dú)特的優(yōu)勢，能更加準(zhǔn)確地反映卵巢儲(chǔ)備情況,現(xiàn)對(duì)二者預(yù)測卵巢功能最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AMH

抗苗勒管激素(AMH)是一種由竇前卵泡和竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的肽類生長因子，在胚胎早期性腺器官發(fā)育過程中起著非常重要的作用。AMH的分泌在育齡期(約25歲)達(dá)到高峰，之后隨著年齡的增長而逐漸降低。AMH的分泌不受月經(jīng)周期的影響，可在任一時(shí)間抽血檢測，在血清中的水平可真實(shí)準(zhǔn)確地反映原始卵泡情況，是預(yù)測卵巢反應(yīng)性的良好指標(biāo)[4]。研究表明育齡女性AMH的正常范圍是 0.06～6.05(2.85±1.00)ng/mL，并隨卵巢反應(yīng)性升高而逐漸增加[5]。

1.1 AMH與卵巢低反應(yīng)：卵巢低反應(yīng)是卵巢對(duì)促性腺激素刺激反應(yīng)不良的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為COH周期中Gn使用時(shí)間長且用量多，血雌激素水平低，發(fā)育的卵泡少，獲卵數(shù)少，周期取消率高，臨床妊娠率較低。2015年的《卵巢低反應(yīng)專家共識(shí)》[6]認(rèn)為POR診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足以下3條中的2條即可:①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素;②前次IVF周期卵巢低反應(yīng)，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè);③卵巢儲(chǔ)備功能下降[竇卵泡數(shù)(AFC)<5～7個(gè)或AMH<0.5～1.1 μg/L]。以往大量研究顯示，隨著年齡增長，卵巢低反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，在>40歲的女性中發(fā)生率超過50%[7]。隨著二胎政策的放開，大量40歲左右的女性仍對(duì)生育有強(qiáng)烈愿望。楊澤星等[8]通過研究得出評(píng)估卵巢低反應(yīng)的AMH臨界值為<1.275 μg/L。張燕等[9]對(duì)400例不孕患者的研究顯示AMH對(duì)卵巢低反應(yīng)的水平界值為≤1.577 μg/L,靈敏度為82.85%,特異度為92.33%。目前，多數(shù)研究都認(rèn)為血清AMH預(yù)測IVF患者卵巢低反應(yīng)的特異度在85%以上[10]。2017年一篇納入15項(xiàng)研究共3 475例患者的Meta分析認(rèn)為AMH預(yù)測卵巢反應(yīng)性敏感度為0.814，特異度為0.826[11]。黃會(huì)霞等[12]回顧性分析接受試管嬰兒助孕治療的4 075名患者，結(jié)果顯示AMH是卵巢反應(yīng)性的有效預(yù)測因子,預(yù)測卵巢低反應(yīng)的曲線下面積分別為0.853，臨界值分別為1 μg/L。目前研究對(duì)于評(píng)估卵巢低反應(yīng)的AMH臨界值尚不統(tǒng)一，但AMH仍不失為評(píng)估卵巢低反應(yīng)的有效指標(biāo)之一。

1.2 AMH與卵巢高反應(yīng)：卵巢高反應(yīng)(ovarian hyper response)是指促排卵周期中卵巢對(duì)Gn的刺激異常敏感，超出了所預(yù)期的可調(diào)控的范圍與合理水平，主要表現(xiàn)為血雌激素水平高，發(fā)育的卵泡多，獲卵數(shù)也相應(yīng)增多，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致OHSS的發(fā)生。Vembu等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清AMH水平在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中明顯升高，并通過分析計(jì)算得出PCOS患者以及非PCOS患者卵巢高反應(yīng)的臨界值分別是6.85 ng/mL和4.85 ng/mL。張燕等[9]研究顯示AMH對(duì)卵巢過度刺激的水平界值為≥3.958 μg/L,靈敏度為78.12%,特異度為97.48%,黃會(huì)霞等[12]研究顯示AMH預(yù)測卵巢高反應(yīng)的曲線下面積為0.764,臨界值為2.75 μg/L。還有文獻(xiàn)報(bào)道預(yù)測卵巢高反應(yīng)的血清AMH切割值分別是3.9、3.52及3.36 ng/mL[14-15]。葉虹[16]對(duì)獲卵數(shù)大于20的患者進(jìn)行研究顯示預(yù)測卵巢高反應(yīng)的血清AMH臨界值為3.52 ng/mL，敏感度為79%，特異度為64%。當(dāng)血清AMH水平低于3.52 ng/mL時(shí)，發(fā)生卵巢高反應(yīng)的概率僅為3%。張慶彬等[17]對(duì)多囊卵巢綜合征的研究顯示，血清AMH水平與卵泡數(shù)之間呈正相關(guān)，對(duì)卵巢促排卵反應(yīng)有良好的預(yù)測價(jià)值。梁光林等[18]的研究也得出了相似的結(jié)論。2017年的一項(xiàng)Meta分析[19]結(jié)果顯示,AMH作為單獨(dú)指標(biāo)及取代多囊卵巢診斷生育年齡PCOS的敏感度分別為0.77和0.85,特異度為0.84和0.98,血清AMH水平對(duì)PCOS的診斷具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。

1.3 AMH在輔助生殖技術(shù)中的價(jià)值：在輔助生殖過程中，促排卵方案的選擇有賴于卵巢對(duì)藥物的反應(yīng)性。不同的血清AMH水平在不同的促排卵方案下卵巢反應(yīng)性差異較大。一項(xiàng)對(duì)1 112例ART患者促排卵過程的研究[20]發(fā)現(xiàn)：同一促排卵方案下隨著AMH水平的增高獲卵數(shù)隨之增加，相同AMH水平不同的促排卵方案獲卵數(shù)也不相同，所以血清AMH水平對(duì)促排卵方案的制訂具有重要的意義。一項(xiàng)對(duì)300例ART患者促排卵過程中AMH與其他性激素預(yù)測卵巢反應(yīng)性的研究[21]發(fā)現(xiàn)：相較于年齡、FSH及E2，AMH的預(yù)測價(jià)值更高。鄭州大學(xué)一項(xiàng)對(duì)1 478例ART患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)：對(duì)于年齡≤30歲的不孕女性,血清AMH具有較好的預(yù)測卵巢反應(yīng)性價(jià)值,與其他多項(xiàng)指標(biāo)相聯(lián)合并未明顯提高預(yù)測卵巢反應(yīng)性的價(jià)值；對(duì)于年齡>30歲的不孕女性,多項(xiàng)指標(biāo)相聯(lián)合才具有一定的預(yù)測價(jià)值，說明血清AMH在ART過程中對(duì)卵巢反應(yīng)性具有重要的預(yù)測價(jià)值。

2 INHB

抑制素B(INHB)是由人類生殖系統(tǒng)細(xì)胞分泌的重要激素，女性體內(nèi)INHB在卵巢的顆粒細(xì)胞中表達(dá)，直接參與卵泡生成發(fā)育的調(diào)控，對(duì)卵巢早衰、卵巢儲(chǔ)備功能降低、多囊卵巢綜合征的診斷和治療都有臨床指導(dǎo)意義。體內(nèi)血清抑制素B水平與FSH呈負(fù)相關(guān)，對(duì)FSH起負(fù)反饋?zhàn)饔?。有研究?bào)道INHB對(duì)卵巢反應(yīng)性也具有一定的預(yù)測價(jià)值，血清INHB水平≤40～56 ng/L可作為卵巢低反應(yīng)的預(yù)測臨界值，敏感度為32%～89%，特異度為29%～95%[23-24]。目前國內(nèi)外對(duì)INHB預(yù)測卵巢反應(yīng)性的研究結(jié)果并不一致。AI-Azemi[25]等對(duì)大量促排卵周期的研究認(rèn)為，血清INHB水平在預(yù)測卵巢低反應(yīng)性方面不如AMH及FSH有效。程萍等[26]的研究發(fā)現(xiàn)促排卵周期中COH前的基礎(chǔ)血清INHB水平和卵泡中期血清INHB水平均與獲卵數(shù)相關(guān)，能夠在一定程度上反映卵巢儲(chǔ)備功能。鄭敏等[27]研究得出了相似的結(jié)論，指出血清基礎(chǔ)INHB值較基礎(chǔ)FSH值能更早期地預(yù)測卵巢儲(chǔ)備功能。血清基礎(chǔ)INHB值≤36 pg/mL者，卵巢對(duì)超促排卵反應(yīng)不佳。祖麗胡瑪爾·艾尼外爾的研究[28]顯示血清INHB與卵巢儲(chǔ)備功能密切相關(guān),結(jié)合基礎(chǔ)內(nèi)分泌指標(biāo)能更準(zhǔn)確地評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。但一項(xiàng)綜合以往9項(xiàng)研究的Meta分析[1]顯示，血清INHB水平與卵巢反應(yīng)性的相關(guān)性不明顯，研究者指出可能是因?yàn)楦餮芯块g存在較大的異質(zhì)性及部分研究樣本量較小故。因此，血清INHB水平對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值還有待于更多的研究。

3 AMH聯(lián)合INHB與卵巢反應(yīng)性

不管是AMH還是INHB，各自對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測都具有一定的局限性，二者結(jié)合起來是否具有更高的預(yù)測價(jià)值呢？一項(xiàng)對(duì)567例PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)[29]，AMH預(yù)測多囊卵巢綜合征的最佳臨界值(cut-off)為4.84 μg/L,敏感度為84.48%,特異度為69.81%。INHB預(yù)測多囊卵巢綜合征的cut-off值為70.8 ng/L,敏感度為53.97%,特異度為67.92%,AMH與INHB聯(lián)合預(yù)測(并聯(lián)試驗(yàn))多囊卵巢綜合征的敏感度為90.29%,特異度為54.92%,且AMH與INHB的聯(lián)合檢測敏感度高于AMH單項(xiàng)檢測,這對(duì)輔助生殖技術(shù)中COH方案的制訂有很重要的指導(dǎo)意義。張磊等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AMH預(yù)測卵巢儲(chǔ)備功能降低的敏感度和特異度分別為84.26%、78.03%;INHB預(yù)測卵巢儲(chǔ)備功能降低的敏感度和特異度分別為62.45%、87.73%;AMH與INHB聯(lián)合檢測評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的敏感度為94.09%,特異度為68.46%，由此可以看出二者聯(lián)合檢測的敏感度要遠(yuǎn)高于各自的靈敏度。血清AMH和INHB與卵巢儲(chǔ)備功能密切相關(guān),二者聯(lián)合檢測對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測更準(zhǔn)確，具有重要的臨床意義。顧媚等[31](n=97)和Zhang F等[32]的研究(n=132)也得出了相同的結(jié)論。

輔助生殖周期中對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能和反應(yīng)性的預(yù)測是目前研究的重點(diǎn)之一。迄今為止，任何一項(xiàng)檢測卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)的敏感性和特異性均有爭議。AMH和INHB是近年來研究較多的指標(biāo)，且AMH的效用較為公認(rèn)，血清INHB的預(yù)測效用爭議較多。但二者聯(lián)合檢測對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測更準(zhǔn)確，具有重要的臨床意義。正確評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能，結(jié)合患者年齡、B超等制訂最佳個(gè)體化促排卵治療方案，可使更多的患者受益。