瘙癢研究國(guó)際論壇敏感性皮膚興趣組《敏感性皮膚病理生理與治療專家立場(chǎng)》解讀

廖勇 叢林 楊蓉婭

[關(guān)鍵詞]敏感性皮膚;病理生理;治療;專家立場(chǎng)

2017年該興趣組將敏感性皮膚綜合征定義為：對(duì)于常規(guī)刺激（正常狀態(tài)不出現(xiàn)異常感覺）產(chǎn)生不適感覺（包括：刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢和麻刺感）的一種綜合征，同年筆者撰文對(duì)其進(jìn)行了解讀。實(shí)際上，敏感性皮膚是其他皮膚疾病不能解釋的自我感知的不適癥狀的組合，屬于排除性診斷[1]。2019年最新的專家立場(chǎng)則關(guān)注于敏感性皮膚的病理生理和治療。他們采用Delphi方法，由一組選定的專家基于一系列問(wèn)卷調(diào)查逐漸修訂， 從而達(dá)成一定的共識(shí); 這項(xiàng)工作進(jìn)行了2 年（ 從2017年第9屆世界瘙癢大會(huì)到2019年第10屆世界瘙癢大會(huì)），期間進(jìn)行電子郵件討論和幾次面對(duì)面的會(huì)議，最終以專家立場(chǎng)的形式發(fā)表于《歐洲皮膚病與性病學(xué)雜志》[2]。

1 共識(shí)討論過(guò)程

首先，通過(guò)面對(duì)面會(huì)議方式形成37個(gè)內(nèi)容的列表（討論期間有所增加），最終形成14項(xiàng)需討論的條目，包括8項(xiàng)病理生理（皮膚屏障功能、角質(zhì)層、特應(yīng)性皮炎和體質(zhì)傾向、環(huán)境因素、感受器蛋白、表皮神經(jīng)末梢、血管系統(tǒng)、壓力、反安慰劑效應(yīng)）和6項(xiàng)治療條目（避免誘發(fā)因素、潤(rùn)膚劑/保濕劑、光保護(hù)、抑制神經(jīng)源性炎癥、安慰劑作用、綜合治療）。最后基于確定具體內(nèi)容并撰寫建議，提供給小組的所有成員，進(jìn)行在線和面對(duì)面會(huì)議的討論，最終所有成員在討論后達(dá)成了一致的專家立場(chǎng)。筆者在這里對(duì)原文中專家立場(chǎng)形成的過(guò)程進(jìn)行概述的目的之一是建議國(guó)內(nèi)專家在制定專業(yè)共識(shí)和指南時(shí)應(yīng)該按照科學(xué)的方法進(jìn)行，這樣得出的專家共識(shí)或指南才更具有科學(xué)性和指導(dǎo)意義。

2 共識(shí)解讀

2.1 敏感性皮膚的病理生理：該文認(rèn)為，目前關(guān)于敏感性皮膚及其與皮膚屏障功能關(guān)系的研究數(shù)據(jù)還很少，而且敏感性皮膚的主觀癥狀并不能用表皮功能和/或表皮結(jié)構(gòu)來(lái)改變解釋。既往研究發(fā)現(xiàn)，皮膚性敏感受試者的角質(zhì)層較薄，角質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致水溶性化學(xué)物質(zhì)的透皮滲透率更高，使皮膚更容易受到化學(xué)刺激[3]。此外，角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)的不平衡可導(dǎo)致敏感性皮膚的屏障功能下降[4]。該專家立場(chǎng)認(rèn)為，關(guān)于敏感性皮膚與皮膚屏障功能之間關(guān)系的研究有限。盡管皮膚屏障功能受損可能是敏感性皮膚的一種機(jī)制，敏感性皮膚與皮膚屏障功能異常有關(guān)，但不是直接關(guān)系，并不是直接發(fā)病原因，只能假設(shè)敏感性皮膚可能與皮膚屏障的滲透性增加有關(guān)，認(rèn)為需要進(jìn)一步的研究以更深入認(rèn)識(shí)敏感性皮膚的病理生理及其發(fā)病因素。

盡管敏感性皮膚的定義表明，與敏感性皮膚有關(guān)的不適癥狀不能由任何皮膚病的皮損所解釋，但敏感性皮膚在特應(yīng)性皮炎患者中比在健康人群中更為常見，并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，但不一定與皮膚屏障障礙相關(guān)[5]。不適癥狀可能是遺傳傾向和環(huán)境因素之間相互作用導(dǎo)致的。環(huán)境因素是否參與敏感性皮膚的發(fā)病尚無(wú)直接證據(jù)。到目前為止，都是從患者的角度主觀評(píng)估環(huán)境因素對(duì)敏感性皮膚的可能作用，因此需要進(jìn)一步研究。

敏感性皮膚的主要特征是主觀感知的各種不適癥狀。物理、化學(xué)或生理化學(xué)因素都可觸發(fā)敏感性皮膚的不適癥狀，這一現(xiàn)象可通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞和表皮內(nèi)神經(jīng)末梢表面上的感受蛋白質(zhì)的激活或過(guò)度激活來(lái)解釋，特別是瞬時(shí)受體蛋白家族（TRPs）和其他感受受體。敏感性皮膚中TRPV1和ASIC3等感受蛋白過(guò)表達(dá)。因此，皮膚中的神經(jīng)感覺功能障礙很可能是敏感性皮膚的主要病理機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)支持皮膚神經(jīng)系統(tǒng)在敏感性皮膚的發(fā)病中至關(guān)重要。免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，敏感性皮膚的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的數(shù)量顯著減少，表明Aβ或C纖維的數(shù)量發(fā)生了改變，與對(duì)照組相比，敏感性皮膚組的熱痛閾值顯著降低[6]。表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的減少和C纖維的改變可引起神經(jīng)末梢的過(guò)度反應(yīng)，這可以解釋敏感性皮膚和小纖維神經(jīng)病變的癥狀。

敏感性皮膚受試者對(duì)特定化學(xué)刺激的血管反應(yīng)增加。即使沒(méi)有紅斑或其他可見炎癥體征的患者也表現(xiàn)出真皮的血管反應(yīng)過(guò)度。組胺被認(rèn)為是敏感性皮膚的血管舒張劑[7]。面部血管壁的副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)血管舒張。除乙酰膽堿外，神經(jīng)肽（如VIP血管活性腸肽），垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）和神經(jīng)肽Y（NPY）也調(diào)控上述反應(yīng)[8]。反安慰劑效應(yīng)（Nocebo效應(yīng)）是與安慰劑效應(yīng)相反的負(fù)面治療結(jié)果，是由于患者的負(fù)面期望導(dǎo)致的[9]。該專家立場(chǎng)首次提出敏感性皮膚中可能存在Nocebo效應(yīng)，導(dǎo)致患者不適癥狀的加重。

2.2 敏感性皮膚的治療：針對(duì)敏感性皮膚的治療，由于證據(jù)不足，該專家立場(chǎng)并未推薦任何口服及外用藥物。由于缺乏足夠循證數(shù)據(jù)，并未對(duì)敏感性皮膚的治療達(dá)成共識(shí)。不過(guò)，該專家立場(chǎng)仍然在敏感性皮膚的防治方面給出了相關(guān)建議。

2.2.1 回避誘發(fā)因素：染發(fā)劑以及化妝品中存在潛在的刺激性物質(zhì)（α-羥酸、丙二醇、酒精、香精香料、防腐劑及表面活性劑等）和物理因素（濕空氣、溫度變化、空調(diào)、熱、干燥空氣、冷、風(fēng)和日曬）;其中，化妝品是敏感性皮膚的主要誘發(fā)因素[10]。最新專家立場(chǎng)建議盡量少用化妝品，使用不含（或少含）防腐劑、表面活性劑及香精的耐受性高的護(hù)膚品。某些護(hù)膚品含有舒緩活性成分，可能具有抗炎作用或?qū)ι窠?jīng)源性炎癥具有抑制作用。因此，使用這類功效性護(hù)膚品有助于敏感性皮膚的康復(fù)。

2.2.2 研究表明，干性皮膚容易出現(xiàn)敏感性皮膚的相關(guān)癥狀，而使用保濕潤(rùn)膚劑有利于改善皮膚的干燥狀態(tài)從而改善敏感性皮膚的癥狀。不過(guò)，由于每個(gè)人的膚質(zhì)都不同，在敏感性皮膚人群使用保濕潤(rùn)膚劑方面并沒(méi)有相關(guān)指南或共識(shí)。在使用保濕潤(rùn)膚劑方面，該專家立場(chǎng)建議使用成分盡可能少的產(chǎn)品。在清潔皮膚方面，也應(yīng)盡量溫和。有報(bào)道顯示，潤(rùn)膚劑可明顯減輕伴有皮膚敏感的濕疹的瘙癢癥狀，并恢復(fù)其皮膚屏障功能[11]。還有研究顯示，使用含有皮膚生理性脂質(zhì)的乳液，對(duì)于伴有皮膚敏感的特應(yīng)性干性皮膚患者，可以恢復(fù)皮膚屏障功能，增加皮膚水合作用[12]。

2.2.3 紫外線可增加神經(jīng)末梢神經(jīng)肽（如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽）的釋放，并且可以引起血管擴(kuò)張、瘙癢或灼痛感和神經(jīng)炎癥[13]。此外，紫外線還可引發(fā)傷害感受器的敏化[14]。因此，敏感性皮膚患者應(yīng)嚴(yán)格防曬，在室外時(shí)要遮蔭，穿防曬衣、戴遮陽(yáng)帽，并使用廣譜防曬霜。需要注意的是，單一防曬措施是無(wú)法確保對(duì)紫外線的全方位防護(hù)。因此，應(yīng)該聯(lián)合多種防曬措施以避免紫外線的照射。

2.2.4 由于有大量證據(jù)支持敏感性皮膚的發(fā)生與皮膚神經(jīng)感覺功能障礙有直接關(guān)聯(lián)。該專家立場(chǎng)建議針對(duì)性抑制神經(jīng)源性炎癥。誘發(fā)因素對(duì)皮膚神經(jīng)末梢產(chǎn)生影響，使之處于過(guò)度活躍狀態(tài)并引起神經(jīng)源性炎癥。誘發(fā)因素通過(guò)表皮神經(jīng)纖維上的不同受體和離子通道（例如：TRPA1和TRPV1，還在非神經(jīng)元細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞或朗格漢斯細(xì)胞上表達(dá)）介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥[15]。研究表明，選擇性TRPV1拮抗劑反式4-叔丁基環(huán)己醇可以明顯抑制辣椒素誘導(dǎo)的TRPV1活化。在同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，在20名女性中使用0.4%的反式4-叔丁基環(huán)己醇可顯著減輕辣椒素誘發(fā)的皮膚灼熱感?？梢?，反式4-叔丁基環(huán)己醇是治療敏感性皮膚非常有潛力的新型活性成分[16]。另外，低能量激光/光療和植物性抗炎成分對(duì)敏感性皮膚也有明顯改善作用[17]。

2.2.5 建議中首次在發(fā)病機(jī)制中提到了反安慰劑效應(yīng)。在治療部分也提到了安慰劑效應(yīng)的應(yīng)用。針對(duì)敏感性皮膚患者，由于患者和醫(yī)師均需面對(duì)缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療選擇有限的問(wèn)題，有關(guān)治療和預(yù)后的交流就非常重要。盡管尚無(wú)直接研究安慰劑作用在敏感性皮膚中的作用，但有關(guān)于瘙癢的安慰劑作用研究的間接證據(jù)。專家立場(chǎng)強(qiáng)調(diào)了在臨床實(shí)踐中充分利用安慰劑作用的重要性，將言語(yǔ)建議和更主動(dòng)的自我調(diào)節(jié)結(jié)合起來(lái)會(huì)更有效。

由于敏感性皮膚的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能是多種因素綜合導(dǎo)致的，因此尚無(wú)敏感性皮膚治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。敏感性皮膚治療的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有限。此外，由于對(duì)敏感性皮膚的不同認(rèn)識(shí)，研究人群以及所采用的方法的差異，導(dǎo)致研究結(jié)果難以進(jìn)行比較，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以在敏感性皮膚的治療上達(dá)成共識(shí)?？偟膩?lái)說(shuō)，該專家立場(chǎng)建議考慮到各種可能的生物醫(yī)學(xué)、神經(jīng)和社會(huì)心理因素，敏感性皮膚的患者需要給予個(gè)體化的治療方案。應(yīng)避免誘發(fā)因素以及可能觸發(fā)的社會(huì)心理因素，恢復(fù)受損的皮膚屏障，防曬和抑制神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。