冠心病介入治療相關(guān)造影劑腎病防治的研究進(jìn)展

胡美娟，王 磊，宮劍濱，鄢高亮，湯成春，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 0009；中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 000；東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 0009

在中國(guó)每年約有700 000人行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)，包括冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療，其中大多數(shù)患者均存在造影劑腎損傷的高危因素[1]。造影劑腎?。–IN）發(fā)生率為1%～30%，大多數(shù)CIN病程具有自限性且腎功能的急性損傷在10 d內(nèi)可自行恢復(fù)，但任其發(fā)展會(huì)增加患者死亡率、住院時(shí)間、腎臟及心血管不良事件的發(fā)生率[2]。本文主要介紹當(dāng)前冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病防治的研究進(jìn)展。

1 CIN定義

有學(xué)者提出造影劑腎病的概念：應(yīng)用造影劑后48～72 h內(nèi)血清肌酐水平較基線增加0.5 mg/dL（44.2 μmol/L）或相對(duì)值升高25%，并排除其他可能引起腎損害的原因[3]。在最新的研究中，美國(guó)放射學(xué)會(huì)推薦使用造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷來(lái)定義造影劑腎病：應(yīng)用造影劑后48 h內(nèi)血清肌酐水平較基線值高出0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或7 d內(nèi)血清肌酐水平比基線值高出50%，或尿量下降至0.5 mL/(kg·h)以下超過(guò)6 h[4]。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 患者因素

已存在的慢性腎臟疾病、老年、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、多發(fā)性骨髓瘤、進(jìn)行性心臟衰竭、貧血、低蛋白血癥、脫水、近期低血壓、高尿酸血、血管疾病史、化療、移植、聯(lián)用二甲雙胍、利尿劑或非甾體類(lèi)抗炎藥物。在上述危險(xiǎn)因素中，已存在慢性腎臟疾病是CIN最重要、最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[5-6]。

2.2 手術(shù)操作因素

急診冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)后造影劑腎病的發(fā)病率明顯高于非急診手術(shù)，而介入路徑經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈對(duì)CIN發(fā)病率的影響仍存在爭(zhēng)議[7-9]。

2.3 造影劑因素

2.3.1 造影劑用量 腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)隨著造影劑用量的增加而增加，有研究統(tǒng)計(jì)了造影劑用量（V，mL）與肌酐清除率（CrCl，mL/min）的比值，認(rèn)為V/CrCl＞3.7是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

2.3.2 造影劑滲透壓 目前造影劑按3方面分類(lèi)：離子或非離子、單體或二聚體型、滲透壓（高滲1500～1800 mOsm/kg、 低 滲 500～900 mOsm/kg、 等 滲 290 mOsm/kg）。離子-單體型作為第一代造影劑屬于高滲型，目前僅限于用于非血管造影，如輸尿管-膀胱造影術(shù)。離子-二聚體型、非離子-單體型均屬于低滲型，然而其滲透壓仍是血漿滲透壓的2～3倍，以碘海醇為代表。非離子-二聚體型屬于等滲型，它們的滲透壓相當(dāng)于血漿，以碘克沙醇為代表[11]。理論上說(shuō)等滲造影劑的腎臟損害作用應(yīng)較其他類(lèi)型的更小，但目前研究表明等滲造影劑與低滲造影劑對(duì)CIN發(fā)生率并沒(méi)有顯著差異，需要進(jìn)行更有力的研究來(lái)比較等滲型和低滲型造影劑對(duì)CIN的影響[12]。

3 病理生理機(jī)制

3.1 腎小管缺血、缺氧損傷

CIN的發(fā)病機(jī)制、病理生理學(xué)尚不完全清楚。在休息時(shí)約25%的心輸出量到達(dá)腎臟，其中大部分到達(dá)皮質(zhì)層，髓質(zhì)血液循環(huán)相對(duì)受限，而髓質(zhì)的低氧損傷在CIN的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。髓質(zhì)中對(duì)缺氧最敏感的部位是外髓質(zhì)層亨氏袢的髓袢升支粗段，該段的主動(dòng)重吸收功能耗氧量大，而與直小血管距離較遠(yuǎn)攝氧受限，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧和線粒體損傷最為嚴(yán)重。一方面造影劑使腎血流黏滯度增加可能導(dǎo)致腎小管間質(zhì)壓力的增加和腎髓質(zhì)循環(huán)的減少，另一方面造影劑的滲透壓越高，腎小管重吸收負(fù)荷越重，使其需氧量增加[13-14]。CIN的病理生理機(jī)制（圖1）。

3.2 造影劑直接毒性作用

碘造影劑的細(xì)胞毒性作用可直接損傷腎血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，而腎小管的濃縮作用可進(jìn)一步使其毒性增強(qiáng)、黏稠度增加引起腎小管阻塞。這些細(xì)胞毒性作用機(jī)制包括細(xì)胞凋亡、膜蛋白的分布、細(xì)胞外鈣離子的減少、DNA斷裂、細(xì)胞間連接的喪失、細(xì)胞增殖障礙和線粒體功能障礙[15]。

圖1 CIN病理生理機(jī)制

3.3 氧化應(yīng)激損傷

腎臟缺血缺氧導(dǎo)致細(xì)胞組織壞死并釋放大量?jī)?nèi)源性致炎因子，過(guò)度的自身無(wú)菌性炎性信號(hào)通路被激活，反過(guò)來(lái)又加重髓質(zhì)缺血缺氧和氧化應(yīng)激形成惡性循環(huán)，成為造影劑一過(guò)性損傷后持續(xù)進(jìn)展的病理機(jī)制[16]。

4 早期損傷標(biāo)志物

由于血肌酐通常在病變累及到腎小球時(shí)才升高，不能反映早期腎小管的損傷，新的腎臟早期損傷標(biāo)志物被大量研究，包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、胱抑素C、腎損傷因子-1、白細(xì)胞介素-18、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等。由于CIN的病理機(jī)制多樣及損傷部位不同，何種早期損傷標(biāo)志物對(duì)CIN更具敏感性和特異性仍需要進(jìn)一步研究，目前血肌酐仍是評(píng)估腎功能損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

5 防治策略

5.1 2018年歐洲心臟病協(xié)會(huì)血運(yùn)重建指南關(guān)于冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病的防治推薦[17]

5.1.1 Ⅰ類(lèi)推薦 （1）對(duì)所有行冠狀動(dòng)脈造影的患者圍手術(shù)期進(jìn)行危險(xiǎn)分層。Mehran評(píng)分、Gao評(píng)分、Chen評(píng)分、ACEF/AGEF評(píng)分（Age、SCr/eGFR、EF）、GRACE評(píng)分對(duì)CIN發(fā)生率、住院死亡率、透析事件、遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生都有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。（2）對(duì)所有行冠狀動(dòng)脈造影的患者充分水化。標(biāo)準(zhǔn)的水化方案：生理鹽水1～1.5 mL/（kg·h）術(shù)前水化12 h，術(shù)后水化至24 h；對(duì)于有容量限制的心力衰竭患者可選用生理鹽水3 mL/（kg·h）術(shù)前水化1 h，術(shù)后1 mL/（kg·h）水化6 h。（3）控制造影劑用量。造影劑總用量/GFR＜3.7，對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)復(fù)雜性的預(yù)估及有經(jīng)驗(yàn)者進(jìn)行操作都有利于減少造影劑的使用。（4）應(yīng)用等滲或低滲型造影劑均可。

5.1.2 Ⅱ類(lèi)推薦 （1）未使用他汀患者術(shù)前應(yīng)用高劑量他汀治療。造影前至少24 h內(nèi)大劑量給予瑞舒伐他汀40/20 mg或阿托伐他汀80 mg。（2）慢性腎臟病患者若造影劑用量＞100 mL應(yīng)用生理鹽水1 mL/（kg·h）術(shù) 前水 化 12 h， 術(shù) 后 水化 24 h（0.5 mL/（kg·h）若LVEF≤35% or NYHA＞2）。（3）嚴(yán)重慢性腎病或因心力衰竭而標(biāo)準(zhǔn)水化治療不能實(shí)施的患者，可以考慮呋塞米聯(lián)合水化治療。（4）嚴(yán)重慢性腎病的患者，可考慮術(shù)前6 h預(yù)防性超濾，使液體置換率保持1 L/h而總液體量無(wú)丟失，生理鹽水靜脈水化至術(shù)后24 h。

5.1.3 Ⅲ類(lèi)推薦 不推薦嚴(yán)重的慢性腎病患者常規(guī)行預(yù)防性血液透析。

5.2 造影劑的種類(lèi)和用量

冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中選擇等滲型或低滲型造影劑，并控制造影劑用量＜4 mL/kg或V/CrCl＜3.7[18]。術(shù)前對(duì)手術(shù)復(fù)雜性進(jìn)行預(yù)估，有經(jīng)驗(yàn)術(shù)者進(jìn)行操作及新型造影劑自動(dòng)注射裝置都有利于控制造影劑用量。如需再次冠狀動(dòng)脈造影至少48 h以后進(jìn)行。鑒于在冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中進(jìn)行心室造影需要使用大量造影劑，建議盡量通過(guò)其他診治手段替代而避免使用心室造影[19-20]。

5.3 充分水化

圍手術(shù)期充分水化是目前預(yù)防造影劑腎病最有效的方法，尤其是手術(shù)前水化。危險(xiǎn)分層低危的患者可口服水化預(yù)防，中高危患者需首先權(quán)衡冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的必要性，靜脈水化是其首選方式[21-22]。與生理鹽水（0.9%）相比碳酸氫鈉（1.26%）似乎更優(yōu)，因?yàn)樘妓釟溻c本身是活性氧清除劑，可以將尿液轉(zhuǎn)化為堿性液體，而且缺乏具有血管收縮特性的氯分子，使其具有更好的預(yù)防效果[23]。2016年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，在已有腎功能不全患者中，應(yīng)用碳酸氫鈉水化能顯著降低CIN發(fā)病率（優(yōu)勢(shì)比0.67，95%CI：0.47-0.96；P=0.03）[24]，然而它不能減少患者的透析率和死亡率，不能改善CIN患者的臨床預(yù)后。目前綜合各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果碳酸氫鈉是否比生理鹽水更有優(yōu)勢(shì)尚未定論[25]。

5.4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和血管舒張作用。一些研究結(jié)果顯示使用N-乙酰半胱氨酸可以使CIN發(fā)病率降低50%，而另一些研究結(jié)果則表明這種藥物的腎臟保護(hù)作用微不足道。2018年對(duì)107項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析表明，在靜脈生理鹽水水化的基礎(chǔ)上聯(lián)用他汀類(lèi)藥物及N-乙酰半胱氨酸是預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后相關(guān)CIN最有效的方法[26]。關(guān)于N-乙酰半胱氨酸的推薦劑量研究結(jié)果也有所不同。一組研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸600 mg2/d與1200 mg2/d之間沒(méi)有顯著差異，但一項(xiàng)包含1677例患者的薈萃分析顯示高劑量N-乙酰半胱氨酸組發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)較低[25]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南建議，單獨(dú)使用N-乙酰半胱氨酸不能替代標(biāo)準(zhǔn)水化治療。

5.5 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物可以改善血管內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析顯示[27]，在接受冠狀動(dòng)脈經(jīng)皮介入治療的患者中，短期內(nèi)使用高劑量他汀類(lèi)藥物可以降低CIN的發(fā)生率。中國(guó)TRACKD臨床研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期（術(shù)前2 d+術(shù)后3 d）給予瑞舒伐他汀10 mg較空白對(duì)照組可降低糖尿病和慢性腎病2～3期（eGFR 30～90 mL/min）患者的CIN發(fā)病率[28]。

5.6 維生素C

維生素C具有抗氧化及腎臟保護(hù)但其對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后CIN的影響目前尚無(wú)定論。研究對(duì)8項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析結(jié)果表明，維生素C對(duì)CIN的預(yù)防沒(méi)有明顯益處，而N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合靜脈水化治療組CIN的發(fā)病率是顯著下降[25]。

5.7 血液透析和造影劑清除

造影劑主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排出，血液透析可使60%～90%的造影劑被清除，但對(duì)于接受冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的慢性腎臟病患者來(lái)說(shuō)不推薦將血液透析或血液過(guò)濾作為一種常規(guī)手段[17]。

6 總結(jié)與展望

冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)的迅猛發(fā)展讓無(wú)數(shù)患者獲益，但CIN作為一個(gè)重要的并發(fā)癥卻常常被臨床醫(yī)生低估，在高危人群中CIN可演變?yōu)槁?、持續(xù)腎損害，增加患者死亡率、住院時(shí)間、不良腎臟及心血管事件，大大降低冠心病患者的生存質(zhì)量。當(dāng)前的防治措施仍十分有限，對(duì)患者的危險(xiǎn)分層、水化方案的優(yōu)化、腎臟保護(hù)藥物干預(yù)、造影劑給藥及清除方式的優(yōu)化方面仍需要大樣本、多中心合作的進(jìn)一步研究。