多灶性甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特點及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

安程程，張衛(wèi)健，朱金海，張 超，李德群

安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤外一科，安徽 蚌埠 233004

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，盡管預(yù)后良好，但長期死亡率仍達(dá)到10%[1]。甲狀腺癌組織病理分型主要分為濾泡性癌、乳頭狀癌、髓樣癌及未分化癌，其中甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的75%左右，隨著診斷及輔助檢查技術(shù)的發(fā)展，其發(fā)病率率越來越高[1-3]。多灶性甲狀腺乳頭狀癌（MPTC）作為甲狀腺乳頭狀癌的重要臨床特點之一，國外學(xué)者報道其發(fā)病率為18%～87%[4]，國內(nèi)有報道為14.68%[5]、31.90%[6]，尤其是雙側(cè)病灶的比率較高。目前多灶性甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特點及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律仍是臨床醫(yī)生需要面對的重要課題之一，其多灶性特征、治療和預(yù)后仍需要深入研究。在最近的報告中，關(guān)于多灶性源頭有兩種主流學(xué)說：“單克隆起源”，“異時獨立起源”。有學(xué)者認(rèn)為多灶性疾病中不同的病灶是相互獨立的，但也有學(xué)者認(rèn)為雙側(cè)PTC中的多個病灶代表來自一個病灶的腺內(nèi)轉(zhuǎn)移，具有更高的侵襲性，因此需要更廣泛的治療。

MPTC與傳統(tǒng)的PTC相比，中央?yún)^(qū)及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更容易發(fā)生的觀點得到眾多學(xué)者的認(rèn)同，但就淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病灶數(shù)量的關(guān)系仍未得到力證。本文通過收集788例多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床資料進(jìn)行分析研究，對比單測多灶組、雙側(cè)多灶組臨床病理資料，探究雙側(cè)多灶組發(fā)生規(guī)律。將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、頸測區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組，驗證頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素。另外，依據(jù)病灶數(shù)量進(jìn)行分組，得出病灶數(shù)量與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析。最終，對MPTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行Logistic回歸分析。我們探討了MPTC的發(fā)生規(guī)律、相關(guān)危險因素及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，為臨床選擇頸淋巴結(jié)清掃術(shù)、降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入788例多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床病理資料。其中雙側(cè)多灶患者495例（62.8%），單側(cè)多灶293例（37.2%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者術(shù)前彩超均提示為可疑甲狀腺癌或者通過術(shù)前穿刺提示為PTC；行甲狀腺次全切或全切手術(shù)并通過術(shù)后常規(guī)石蠟切片確診為PTC；證實甲狀腺腺體標(biāo)本內(nèi)有≥2個的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后石蠟病理確診為“甲狀腺癌可能”或“傾向于甲狀腺癌”等尚不能確診患者；臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

①探究多灶組甲狀腺癌發(fā)生規(guī)律：對比單測多灶組、雙側(cè)多灶組臨床病理資料；②驗證頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素：將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、頸測區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組對比；③依據(jù)病灶數(shù)量進(jìn)行多組分組，得出病灶數(shù)量與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性。④對多灶性PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)風(fēng)險因素進(jìn)行Logistic回歸分析。通過以上幾方面比較年齡、性別、腫瘤大小、癌灶數(shù)目以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等臨床因素的差異，分析MPTC的構(gòu)成及臨床特征。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對所得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式，計數(shù)資料則以頻數(shù)或百分率來表示。計數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗，對性別、病灶大小、病灶數(shù)量、單雙側(cè)分布進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

788例MPTC患者，年齡8～81歲（46.28±12.49歲）。其中男性138例（17.51%），年齡43.58±13.62歲；女性650例（82.49%），年齡46.86±12.17歲?！?5歲的287例（36.4%），＞45歲的501例（63.6%）。雙側(cè)多灶患者495例（62.8%），單側(cè)多灶293例（37.2%）。腫瘤直徑＞1 cm的377例（47.8%），腫瘤直徑≤1 cm的411例（52.2%）。病 灶 數(shù) 為 2個 的 524例 （66.5%），≥3個 的 264例（33.5%）。

2.2 雙側(cè)多灶性與單側(cè)多灶性臨床病理資料比較

495例雙側(cè)多灶性患者與293例單側(cè)多灶性患者比較，男性、腫瘤最大徑＞1 cm及合并橋本氏甲狀腺炎的患者易發(fā)生雙側(cè)多灶性甲狀腺癌（P＜0.01），且隨著癌灶數(shù)量的增加，雙側(cè)多灶性甲狀腺癌的比例明顯增高（表1）。

表1 雙側(cè)多灶性PTC與單側(cè)多灶性PTC臨床病理資料比較（n）

2.3 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)病理因素分析

對比中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床及病理資料分析發(fā)現(xiàn)，男性、年齡≤45歲、腫瘤直徑＞1 cm、雙側(cè)多灶，包膜侵犯更傾向于發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（表2）。

2.4 不同病灶數(shù)量與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析

本組中病灶數(shù)為2的患者共524例，病灶數(shù)為3的患者共183例，病灶數(shù)≥4的患者共81例。隨著癌灶數(shù)的增加，中央?yún)^(qū)及側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加（表3）。

表2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)病理因素分析

表3 病灶數(shù)量與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析（n）

2.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

對多灶性PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、病灶數(shù)量、淋巴結(jié)大小、雙側(cè)分布均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（表4）。

3 討論

多灶性是PTC的臨床特點之一[7]，近年來MPTC的發(fā)生率明顯升高，其癌灶可以發(fā)生在雙側(cè)甲狀腺腺葉內(nèi)，也可發(fā)生在單側(cè)甲狀腺腺葉內(nèi)。盡管指南中沒有將多灶性視為術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的高危因素，但一些研究表明，多灶性甲狀腺癌更具侵略性，且預(yù)后不良。本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多灶組中腫瘤直徑、病灶數(shù)目及合并橋本氏甲狀腺炎3組比例明顯高于單側(cè)多灶組（62.8%vs37.2%），這與眾多學(xué)者看法一致。有研究報道MPTC的發(fā)病率23.4%～31.9%，其中 69.60%散發(fā)于雙側(cè)[8]。有研究認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌中23.40%為多灶性癌，其中雙側(cè)病灶占 86.0%[9]。有文獻(xiàn)認(rèn)為多灶性甲狀腺癌患者中雙側(cè)甲狀腺累及達(dá)65.7%，當(dāng)病灶數(shù)≥3個時合并雙側(cè)癌的幾率顯著高于2個病灶（88.2%vs44.4%）[10]。本組多灶性甲狀腺癌患者的資料中，雙側(cè)多灶的患者占62.8%，與上述文獻(xiàn)統(tǒng)計相似。

表4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

越來越多的文獻(xiàn)統(tǒng)計顯示多灶性與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有著密切關(guān)聯(lián)[11-12]。同時研究表明多灶性甲狀腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率比單灶的患者明顯增高，是PTC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨立高風(fēng)險因素。有文獻(xiàn)對316例患者研究顯示，多灶組患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為58.7%[13]。本組多灶性患者中，501例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為63.6%，與文獻(xiàn)報道相似，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移407例，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移202例。多數(shù)學(xué)者認(rèn)同隨著腫瘤直徑的增大、病灶數(shù)量的增多，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也越高。有研究認(rèn)為病灶數(shù)≥3的患者與病灶數(shù)為2個的患者比較[10]，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例增高（47.1%vs22.2%），病灶數(shù)目越多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就越大，病灶數(shù)目是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險因素。有學(xué)者認(rèn)為MPTC病例中，男性、腫瘤位于雙側(cè)及病灶數(shù)目≥3個的組別中頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率較高[8]。有研究認(rèn)為多灶性甲狀腺癌中，腫瘤直徑＞1 cm、病灶數(shù)＞2個更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]。本文對頸部淋巴結(jié)進(jìn)行分組研究，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（病灶數(shù)為3，61.20%；病灶數(shù)≥4，85.19%）；頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（病灶數(shù)為3，45.36%；病灶數(shù)≥4，47.89%）。結(jié)果顯示中央?yún)^(qū)及頸測區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著癌灶數(shù)目的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增加。另外，研究還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多灶、男性、年齡≤45歲、腫瘤直徑＞1 cm及甲狀腺包膜侵犯的組別中頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，進(jìn)一步對頸部淋巴結(jié)相關(guān)因素分析顯示性別、病灶數(shù)量、大小、單雙側(cè)均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立相關(guān)因素（P＜0.01）。

對于MPTC患者來說，首選的治療方式是外科手術(shù)，因此首次診斷和治療對于患者的預(yù)后有著重要意義，規(guī)范而合理的手術(shù)方式，不但可以降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時能夠改善患者預(yù)后[15]。但手術(shù)范圍（腺體的切除范圍及淋巴結(jié)的清掃范圍）是目前的學(xué)者爭論焦點之一。ATA診治指南推薦對于多灶性甲狀腺癌的患者來說，甲狀腺近全切除或者甲狀腺全切術(shù)是合理的手術(shù)方式[16]。但也有不少學(xué)者認(rèn)為，對于初次手術(shù)未能夠行甲狀腺全切的患者來說，手術(shù)后應(yīng)密切隨訪，一旦臨床發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時再行補充手術(shù)也是可行的[17]。大多數(shù)臨床醫(yī)生對于術(shù)前彩超或體檢發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大的患者常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，包括中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)。而術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)的患者來說是否應(yīng)該進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，仍是臨床醫(yī)生爭論的焦點。有Meta分析顯示預(yù)防性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃不能降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率，但增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，包括甲狀腺旁腺的損傷和喉返神經(jīng)的損傷[18]。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率較高，而預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可以提高cN0期患者的TNM分期，精確患者的危險程度分級及制定術(shù)后治療方案[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于cN0期的甲狀腺乳頭狀癌患者行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃后，約有30%～60%的患者淋巴結(jié)存在隱匿性轉(zhuǎn)移灶[20]。同時有學(xué)者認(rèn)為雙側(cè)多灶組的患者，約64.5%的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，通過Logistics分析發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多灶癌組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險性是非雙側(cè)多灶癌組的2.583倍[21]。

目前臨床醫(yī)生往往是為了保護喉返神經(jīng)和甲狀腺旁腺而反對預(yù)防性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但近年來隨著手術(shù)操作技術(shù)的進(jìn)步和精細(xì)化以及納米碳、喉返神經(jīng)探測儀等的應(yīng)用，相關(guān)并發(fā)癥并沒有明顯增高，喉返神經(jīng)損傷率為0.3%～1.8%，而永久性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生率為0.7%～6.6%[22-23]。在2015版美國ATA 指南[16]和2012版中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[24]中指出，可以在有效保護甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的前提下，對MPTC患者建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。目前對于MPTC患者常規(guī)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃已得到廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可[19]。因此對于多灶性甲狀腺癌患者來說，手術(shù)方式應(yīng)結(jié)合患者的臨床病理資料，對于雙側(cè)發(fā)生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的患者即使是單側(cè)多灶也應(yīng)行甲狀腺全切或者近全切除，而cN0的患者應(yīng)進(jìn)一步行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

甲狀腺癌因其高發(fā)生率已成為危害人民健康的主要疾病之一，多灶性甲狀腺乳頭狀癌惡性程相對較高，所幸其惡性程度較低，10年生存率較高，患者多可長期存活。應(yīng)重視甲狀腺多灶癌的準(zhǔn)確診斷和規(guī)范治療，降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，我們期待更多數(shù)據(jù)資料、更長時間的隨訪結(jié)果，更深入的認(rèn)識多灶性甲狀腺癌的危險因素，及制定個體化的治療策略。