以呼吸道病變首診的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診治

鄒少洲，胡國棟，蔡迎迎，吳春艷，李 萍，方 舒，張雨丹，關(guān)美萍

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院1內(nèi)分泌代謝科，3呼吸內(nèi)科，廣東 廣州 510515；2東莞東華醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 東莞 523900

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是具代表性的侵襲性淋巴瘤之一，病理上以彌漫分布的大B淋巴細(xì)胞為特征，占全部非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%～40%[1-2]。在我國DLBCL占所有B細(xì)胞NHL的50.8%，占所有淋巴瘤的33.27%[3]。通常淋巴結(jié)為該病最先發(fā)生的位置，且容易侵犯淋巴結(jié)外的器官和組織，40%的DLBCL可原發(fā)于淋巴結(jié)外，最常見部位為胃腸道，而以呼吸道癥狀首診的相關(guān)報(bào)道較少[4]?，F(xiàn)報(bào)道1例以呼吸道病變首診的DLBCL患者。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女，67歲，因呼吸困難1周加重5 d入院。該患者緣于1周前無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，伴有胸部拉扯不適感，無咳嗽、咳痰，無咯血、胸痛，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無頭暈、頭痛，未予重視處理。5 d前患者自覺呼吸困難加重，不能平臥，咯少量鮮紅色痰。遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查肺動(dòng)脈CTA提示“雙肺滲出性病變，肺動(dòng)脈CTA未見明顯異?！薄ｋ娮雍礴R檢查示“咽喉炎，氣管炎（喉頭水腫）”。雙下肢深靜脈超聲示“左側(cè)小隱靜脈腘窩下部擴(kuò)張并血栓形成”。予抗感染、止咳化痰、利尿等對癥處理后呼吸困難癥狀較前無明顯改善。患病以來，體質(zhì)量稍減輕。既往史：患者于2月前出現(xiàn)雙下肢水腫，左下肢踝部出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，具體不詳，治療后雙下肢水腫緩解，但結(jié)節(jié)性病變逐漸增多，并延伸至右側(cè)臀部。無慢性咳嗽病史。無吸煙、飲酒史。月經(jīng)史：初潮16歲，50歲絕經(jīng)。既往月經(jīng)周期規(guī)則，月經(jīng)量中等，顏色正常，無血塊、無痛經(jīng)。停經(jīng)后陰道無流血、流液?；橛罚阂鸦橐延?，配偶健在，育有1子1女，子女體健。家族史無特殊。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏：88次/min，呼吸18次/min，血壓139/77 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，體型中等，自動(dòng)體位，神志清楚，精神欠佳，查體合，無貧血貌。全身皮膚無黃染，無皮疹、蜘蛛痣。雙下肢及右側(cè)臀部皮膚可見多發(fā)暗紅色結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，無壓痛，固定，邊界清楚，無破潰，皮溫不高，較大者位于左側(cè)踝部，大小約8 cm×5 cm。左側(cè)腕部可觸及大小約5 cm×3 cm的腫物，性質(zhì)同前。雙側(cè)下頜及腮腺可觸及腫塊，質(zhì)硬，無明顯壓痛，邊界清楚，可移動(dòng)，大小約1.5 cm×1.0 cm。頸部、鎖骨上凹、腋窩及腹股溝淋巴結(jié)無腫大。頭顱無畸形、壓痛、包塊，無眼瞼水腫，結(jié)膜未見異常，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm。鼻中隔無偏曲。雙側(cè)扁桃體無紅腫。發(fā)音嘶啞。頸軟無抵抗，頸動(dòng)脈未見異常，頸靜脈無怒張，氣管居中，甲狀腺未觸及。胸廓對稱，無畸形，雙側(cè)乳房可觸及數(shù)個(gè)腫塊，性質(zhì)同下頜腫物，較大者約3 cm×2 cm，皮膚無橘皮樣改變，無破潰。雙肺叩診清音，肋間隙未見異常，雙肺呼吸音低，雙肺平靜呼吸時(shí)未聞及干、濕性啰音，深呼吸時(shí)可聞及喉鳴音，無胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)未見異常，心率88次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及。脊柱正常生理彎曲，四肢活動(dòng)正常，雙下肢輕度凹陷性水腫。

1.2 診療經(jīng)過

入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞6.27×109/L，中性粒細(xì)胞4.12×109/L，淋巴細(xì)胞1.51×109/L，紅細(xì)胞4.44×1012/L，血紅蛋白127 g/L，血小板270×109/L。血漿D-二聚體1.89 mg/L。肝腎功能、離子未見明顯異常。感染2項(xiàng)：ProCT 0.08 ng/mL，C反應(yīng)蛋白2.73 mg/L。心肌酶譜：乳酸脫氫酶434 U/L，α-羥丁酸脫氫酶344 U/L，肌酸激酶246 U/L；Pro-BNP 88.67 pg/mL，cTnI 0.041 ng/mL。血?dú)夥治觯簆H 7.43，PO2272 mmHg，PCO246 mmHg，BEB 5.3 mmol/L，HCO330.50 mmol/L。呼吸道病原體9項(xiàng)、自身免疫14項(xiàng)、血管炎2項(xiàng)未見異常。CA-153、CA-125、CEA未見異常；胸片未見異常；ECG提示竇性心律；肝膽脾胰超聲未見異常。心臟超聲：（1）左室搏動(dòng)幅度減弱，射血分?jǐn)?shù)減低，射血分?jǐn)?shù)為45.8%；（2）左房增大；（3）主動(dòng)脈瓣、二尖瓣輕度反流。下肢血管超聲：雙側(cè)脛后靜脈另一支血栓形成。乳腺超聲：雙側(cè)乳腺符合乳腺增生癥聲像；右側(cè)實(shí)性低回聲團(tuán)及左乳實(shí)性稍強(qiáng)回聲團(tuán)（BI-RADS III類），雙側(cè)腋窩見淋巴結(jié)。乳腺鉬靶：雙側(cè)乳腺腫塊、實(shí)質(zhì)密度增高伴小梁結(jié)構(gòu)增寬，淋巴瘤待排，不除外假血管瘤樣間質(zhì)增生（BI-RADS IVb類）。入院后予吸氧、平喘等對癥治療，次日患者呼吸困難加重，表現(xiàn)為吸氣性呼吸困難，三凹癥明顯，支氣管鏡檢查示：雙側(cè)聲帶腫脹明顯，纖支鏡無法通過；右下肺基底支及右下肺背段粘膜結(jié)節(jié)狀隆起，粘膜尚光滑（圖1A、B）。予氣管切開輔助通氣治療后缺氧癥狀改善，并予甲潑尼龍和頭孢美唑鈉及營養(yǎng)支持等治療。復(fù)查纖支鏡檢查示：（1）雙側(cè)聲帶腫脹；（2）聲門下緊鄰聲門可見一新生物并與左右聲帶相連；（3）右下肺基底支及右下肺背段粘膜結(jié)節(jié)狀隆起，粘膜尚光滑（圖1C、D）。超聲引導(dǎo)下穿刺左側(cè)乳腺及左下肢包塊病理結(jié)果示：符合彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，GCB型（圖2A、B）。左側(cè)乳腺包塊免疫組化示：CD10（+），CD19（+），CD20（+），C-myc（+，90%）、Bcl-2（+，80%），Ki-67（+，70%），ALK（少量+）。血細(xì)胞涂片：（1）骨髓中淋巴瘤細(xì)胞占24%；（2）外周淋巴瘤細(xì)胞占17%（圖2C）。骨髓活檢可見灶片狀異型的B淋巴細(xì)胞浸潤，結(jié)合臨床考慮B細(xì)胞性淋巴瘤累及骨髓（圖2D）。骨髓免疫組化：MPO（髓系+），CD235a（紅系+）、CD61（巨核系+）、Ki-67（+，5%）、CD3（少量+）、CD20（彌漫+）、Pax-5（+）、CD34（個(gè)別+）、CD117（—）。最后診斷：（1）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤GCB型IV期，IPI 5分；（2）下肢靜脈血栓形成。建議患者完善PET-CT檢查后盡快化療，但患者拒絕，要求離院。出院約1月后死亡。

圖1 纖支鏡檢查

圖2 病理檢查

2 臨床討論

患者以呼吸困難為主訴來我院就診，依據(jù)呼吸困難發(fā)生機(jī)制及常見原因，可將其分為以下幾類：肺源性呼吸困難；心源性呼吸困難；中毒性呼吸困難；血源性呼吸困難；神經(jīng)精神性與肌病性呼吸困難；其他疾病所致呼吸困難，如大量腹水、氣腹、腹內(nèi)巨大腫瘤、肺出血-腎炎綜合征等[5]。結(jié)合患者病史、入院檢查和呼吸困難的特點(diǎn)，患者為老年女性，既往無慢性心肺疾病史，病情進(jìn)展較快，表現(xiàn)為吸氣性呼吸困難，伴一過性咯血痰，無胸痛等臨床表現(xiàn)，外院行肺動(dòng)脈CTA檢查示無明顯異常，基本可排除肺動(dòng)脈栓塞。入院后追問病史，患者2月前左下肢踝部出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變，逐漸增多，并延伸至右側(cè)臀部，入院時(shí)查體發(fā)現(xiàn)皮下及乳房多個(gè)包塊，病理提示彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，GCB型。骨髓活檢可見灶片狀異型B淋巴細(xì)胞浸潤，結(jié)合臨床考慮B細(xì)胞性淋巴瘤累及骨髓。根據(jù)患者出現(xiàn)腫塊的部位和時(shí)間的先后順序，臨床診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，累及乳腺及骨髓，可能侵犯喉部致氣道狹窄，但因取材困難未將聲帶下腫物行病理檢查?；颊叩南轮o脈栓塞及D-二聚體水平偏高可能與腫瘤性疾病引起的高凝狀態(tài)有關(guān)。

2016版世界衛(wèi)生組織將DLBCL分為非特指型（NOS）、亞型和其他獨(dú)立型3大類。其中最常見類型為DLBCL-NOS，根據(jù)基因表達(dá)譜和細(xì)胞起源將DLBCL-NOS被分為：活化B細(xì)胞型、生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB）和第3型，現(xiàn)將活化B細(xì)胞型和第3型統(tǒng)稱為Non-GCB型[6-10]。

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤指原發(fā)于淋巴結(jié)外的淋巴組織或非淋巴組織的淋巴瘤，有其獨(dú)特的特點(diǎn)，發(fā)病部位及病理類型多種多樣，幾乎可發(fā)生于全身任何器官，其臨床表現(xiàn)因發(fā)病部位而異，但多無明顯特異性。原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤并不少見，國外報(bào)道其發(fā)病率為24%～48%[11]，國內(nèi)為26.7%～31.2%[12]。國內(nèi)報(bào)道的原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤患者中常見病理亞型中以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（51.3%）多見，其他依次為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（14.4%）、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣淋巴瘤（10.2%）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（5.9%）、外周T細(xì)胞淋巴瘤（5.9%），以氣短、咳嗽呼吸道癥狀首診的患者占6.7%[13]，而國外未見系統(tǒng)報(bào)道，個(gè)案報(bào)道[14-15]中以呼吸道癥狀首診的DLBCL多是肺部及縱膈原發(fā)的淋巴瘤。

結(jié)外NHL發(fā)病原因包括細(xì)菌、病毒感染，免疫抑制劑的使用，農(nóng)藥的接觸及環(huán)境污染等因素[16]，而DLBCL是結(jié)外NHL最常見的病理類型。結(jié)外DLBCL發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為是由于相關(guān)信號通路或活性增加，引起細(xì)胞凋亡、增殖、分化等細(xì)胞周期發(fā)生異常，進(jìn)而促進(jìn)了結(jié)外DLBCL的發(fā)生與發(fā)展。

對于初治原發(fā)性結(jié)外DLBCL患者，經(jīng)典的治療化療方案是 CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案，但治愈率較低，治愈率約為30%～40%，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，影響了其在臨床中的應(yīng)用[17]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗體，能特異性結(jié)合CD20抗原，具有靶向治療作用，其作用機(jī)制包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減少對化療藥物的耐藥性和提高對化療藥物的敏感性[18]。隨著CD20單克隆抗體利妥昔單抗的問世，化療聯(lián)合免疫治療在原發(fā)性結(jié)外DLBCL患者的治療中取得了顯著療效，明顯延長了患者生存期，成為目前原發(fā)性胃腸道DLBCL等結(jié)外DLBCL臨床一線治療方案[4]。然而，仍有部分患者疾病復(fù)發(fā)或未達(dá)到部分緩解，此類彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤被稱為復(fù)發(fā)或難治性DLBCL（rrDLBCL），此類患者預(yù)后較差[19-21]，其中只有23%～29%對二線治療方案有應(yīng)答[22-23]，而對三線化療反應(yīng)率只有14%[22, 24]，初次自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的中位總生存時(shí)間只有10月[20, 25]。在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，對化療依舊敏感的rrDLBCL的主要治療方法是利妥昔單抗（R）-高劑量化療-自體干細(xì)胞移植[26]。如rrDLBCL患者初始使用R-CHOP等方案耐藥，那么后續(xù)使用前期化療方案也極可能是無效的，甚至對多種化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥[27-28]。異基因造血干細(xì)胞移植雖然可能治愈淋巴瘤，但移植相關(guān)死亡率高，可能給患者帶來極大的負(fù)面影響。因此對于rrDLBCL患者來說，參與臨床試驗(yàn)，使用新的試驗(yàn)性藥物或方法進(jìn)行治療未嘗不是一種新治療方法。

根據(jù)Hans分型標(biāo)準(zhǔn)可將原發(fā)性結(jié)外DLBCL分為兩種亞型，即GCB型和非GCB型，在結(jié)外DLBCL中，主要以非GCB型為主[29]。研究提示Hans分型、結(jié)外病變數(shù)量、IPI評分、化療是原發(fā)結(jié)外 DLBCL 患者獨(dú)立預(yù)后因素[30]，其中國際預(yù)后指標(biāo)主要包括病人的年齡、乳酸脫氫酶、臨床狀態(tài)、臨床分期和淋巴結(jié)外受累。本報(bào)道中患者Hans分型為GCB型，結(jié)外病變累及下肢、乳腺、骨髓等多個(gè)部位，提示預(yù)后不佳，患者拒絕治療1月后死亡。

總之，在臨床工作中，思維不能只局限在本專科領(lǐng)域及常見病種，對表現(xiàn)不典型而療效欠佳的患者，應(yīng)仔細(xì)查體，綜合分析，鑒別診斷，避免漏診和誤診。在本例報(bào)道中，排除支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作、急性心衰等常見的引起呼吸困難的病因后，應(yīng)積極尋找病因，明白許多全身性疾病均可能累及呼吸系統(tǒng)，今后須加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，在診療過程中進(jìn)行全面、細(xì)致的檢查，及時(shí)行病理活檢，使患者得到早期診斷，避免延誤治療。