三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)可評價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后的心室功能改變

王 飛，賴玉瓊，龐丹梅，藍(lán)曉珊，潘鳳濤

佛山市第一人民醫(yī)院（中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院）1心臟功能檢查科，2乳腺腫瘤內(nèi)科，廣東 佛山 528000

蒽環(huán)類藥物的慢性劑量累積性毒性作用—心臟毒性，可導(dǎo)致患者心肌功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，已成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題[1-2]。及早發(fā)現(xiàn)心臟功能損害，實(shí)施早期干預(yù)或調(diào)整化療方案，對預(yù)防心臟毒性事件的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[3]。常規(guī)超聲心動圖的監(jiān)測參數(shù)評價(jià)蒽環(huán)類藥物心臟毒性較為簡便易行，但準(zhǔn)確性及重復(fù)性不高，且對心臟功能細(xì)微改變敏感性較低[4-5]。組織多普勒超聲心動圖監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)在于較常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)（如EF、E/A等）更為敏感，但重復(fù)性較低，與探頭聲束方向具有角度依賴性[6-8]。此外，Tei指數(shù)用來綜合評價(jià)心臟收縮與舒張整體功能，其優(yōu)點(diǎn)在于測量方法相對簡便、重復(fù)性強(qiáng)，且不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)、心室收縮壓和舒張壓等的影響；但也有部分研究認(rèn)為Tei指數(shù)不能早期檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用[9-11]。

有研究通過使用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（2D-STE），得出化療后心臟收縮期的整體長軸應(yīng)變（GLS），舒張?jiān)缙谡w面積應(yīng)變率均顯著的低于化療前[12-13]。值得注意的是，2D-STE僅僅是單平面斑點(diǎn)跟蹤，存在追蹤斑點(diǎn)移出追蹤平面的缺陷，因此不能反映心臟的整體功能。隨著三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（3D-STE）的出現(xiàn)，心臟的總體功能評估問題已得到解決。有研究已經(jīng)表明，3D-STE將三維全容積成像與斑點(diǎn)追蹤技術(shù)融合于一體[14]，能夠?qū)崟r(shí)追蹤心肌在三維空間的運(yùn)動軌跡，不受心肌運(yùn)動方向的影響，也不依賴于幾何學(xué)假設(shè)，能準(zhǔn)確的評估心肌運(yùn)動情況[15-16]。因此，本研究應(yīng)用3D-STE評價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能的改變，并與傳統(tǒng)超聲心動圖技術(shù)進(jìn)行對比，旨在為監(jiān)測蒽環(huán)類藥物所致心臟功能損害提供一種敏感、可靠的影像學(xué)手段。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月～2019年3月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為乳腺癌并在我院接受蒽環(huán)類藥物治療的46例女性患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：同期未接受放射治療；心電圖、常規(guī)超聲心動圖、肝腎功能指標(biāo)未見明顯異常；不伴遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有心血管疾??；不能屏住呼吸；心律不齊；透聲條件不佳。本研究通過了佛山市第一人民醫(yī)院的倫理審查。

1.2 儀器與方法

采用GE Vivid E95超聲診斷儀，二維探頭M5S，三維探頭4 V，頻率1.7～3.3 MHz，幀頻25～40幀/s，配有3D-STE成像功能及EchoPAC工作站。于化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)，行超聲心動圖檢查。

常規(guī)超聲心動圖：在胸骨旁左室長軸切面測量室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室后壁舒張末期厚度（LVPWd）。應(yīng)用改良雙平面Simpson法測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。在心尖四腔心切面應(yīng)用脈沖多普勒獲取二尖瓣口血流頻譜，測量二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯邓俣?、舒張晚期峰值速度，?jì)算兩者比值E/A。

2D-STE：采集心尖左心室長軸切面、四腔心切面、二腔心切面各3個(gè)心動周期，根據(jù)主動脈瓣血流頻譜確定瓣口開放、關(guān)閉時(shí)間點(diǎn)，啟用自動功能成像獲取2D-GLS。

3D-STE：于標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面將幀頻調(diào)節(jié)至患者心率的40%左右，然后按下“4D全容積”成像按鈕，在Multi-Beat模式下，囑患者屏氣，連續(xù)采集3個(gè)心動周期左心室全容積動態(tài)圖像并存儲[16-17]。啟動EchoPAC工作站并進(jìn)入“4D Auto LVQ”模式，軟件自動依據(jù)心電圖上R波頂點(diǎn)及T波終末自動選定心室舒張期及收縮期，計(jì)算出左室三維整體面積應(yīng)變（3DGAS）、整體縱向應(yīng)變（3D-GLS）、整體圓周應(yīng)變（3DGCS）及整體徑向應(yīng)變（3D-GRS）。

將上述測量參數(shù)在化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行縱向?qū)Ρ?，分析其與蒽環(huán)類藥物累積劑量的相關(guān)性，以及對檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性所致心臟功能早期損害的敏感性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組參數(shù)若滿足正態(tài)分布且方差齊性，則各組間參數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，否則采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)各參數(shù)與蒽環(huán)類藥物劑量累積的相關(guān)性。繪制2D-STE、3D-STE各參數(shù)的ROC曲線，分析各參數(shù)在評價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能改變的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療時(shí)期常規(guī)超聲心動圖參數(shù)變化比較

與化療前24 h相比，化療第2周期及第4周期結(jié)束24 h內(nèi)，左心室常規(guī)超聲心動圖參數(shù)IVSd、LVDd、LVPWd、LVEF、E/A差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)常規(guī)超聲心動圖參數(shù)變化比較（Mean±SD）

2.2 不同化療時(shí)期3D-STE與2D-STE各應(yīng)變參數(shù)比較

與化療前24 h相比，3D-GAS、3D-GLS在化療第2周與化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)低于化療前24 h（P＜0.05，圖1）；3D-GCS在化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)低于化療前24 h（P＜0.05）；而3D-GRS于整個(gè)化療過程無明顯改變（P＞0.05）。2D-GLS于在化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)低于化療前24 h（P＜0.05，表2）。

圖1 化療前、后患者左心室3D-GAS的改變，蒽環(huán)類藥物化療第2周期后，3D-GAS較化療前下降

表2 化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)3D-STE與2D-STE各應(yīng)變參數(shù)比較（Mean±SD）

2.3 3D-STE與2D-STE各應(yīng)變參數(shù)在ROC分析結(jié)果比較

繪制ROC曲線，2D-GLS、3D-GCS、3D-GLS、3DGAS的曲線下面積分別為0.792、0.706、0.808、0.916。當(dāng)2D-GLS截?cái)嘀禐?21.4%時(shí)，診斷左心室功能下降的敏感性為59.98%，特異性為50.00%；當(dāng)3D-GLS截?cái)嘀禐?18.3%時(shí)，診斷左心室功能下降的敏感性為62.15%，特異性為65.02%；當(dāng)3D-GAS截?cái)嘀禐?32.5%時(shí)，診斷左心室功能下降的敏感性為81.23%，特異性為81.98%；當(dāng)3D-GCS截?cái)嘀禐?19.2%時(shí)，診斷左心室功能下降的敏感性為66.09%，特異性為55.08%（圖2）。

2.4 各應(yīng)變參數(shù)與蒽環(huán)類藥物累積劑量的相關(guān)性

隨著化療過程的進(jìn)展，蒽環(huán)類藥物在患者體內(nèi)累積劑量增加，左室整體應(yīng)變參數(shù)3D-GAS、3DGLS、3D-GCS、2D-GLS逐步下降，與蒽環(huán)類藥物累積劑量成的負(fù)相關(guān)（r=-0.71、-0.65、-0.51、-0.57，P＜0.05）；3D-GRS隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，并無明顯變化（P＞0.05）。

圖2 3D-STE與2D-STE各應(yīng)變參數(shù)的ROC曲線

3 討論

蒽環(huán)類藥物在乳腺癌術(shù)后輔助化療中占有極其重要的地位。然而，其心臟毒性可導(dǎo)致患者心肌功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷[18-20]。及早發(fā)現(xiàn)心臟功能損害，實(shí)施早期干預(yù)或調(diào)整化療方案，對預(yù)防心臟毒性事件的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[21]。有研究利用組織多普勒證明，患者經(jīng)過化療后，二尖瓣環(huán)的Sm和Em明顯低于化療前[22]；有研究使用定量組織速度成像證實(shí)乳腺癌化療患者中表柔比星的累積量達(dá)到360 mg/m2時(shí)心臟的舒張功能會降低[23]。本研究表明與化療前24 h相比，化療第2周期及第4周期結(jié)束24 h內(nèi)，左心室常規(guī)超聲心動圖參數(shù)IVSd、LVDd、LVPWd、LVEF、E/A無明顯差異，而有研究卻發(fā)現(xiàn)，LVEF隨化療周期呈“V”形改變，Em、Em/Am、Tei指數(shù)等與患者化療前相比發(fā)生顯著變化[24]。這可能與隨訪時(shí)間的不一致有關(guān)。本研究有以下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：（1）蒽環(huán)類藥物化療第2周期及第4周期結(jié)束后，常規(guī)超聲心動圖參數(shù)較化療前無明顯改變，而3D-GAS、3D-GLS、3D-GCS、2D-GLS均出現(xiàn)不同程度下降，提示斑點(diǎn)追蹤技術(shù)能在常規(guī)超聲心動圖參數(shù)出現(xiàn)變化前，檢測出左心室功能減退。（2）3D-GAS、3D-GLS在化療前期與化療后期均低于化療前24 h；3D-GCS、2D-GLS只在化療后期出現(xiàn)了顯著差異，表明3D-GAS、3D-GLS在眾多斑點(diǎn)追蹤參數(shù)中，靈敏性較高。（3）在化療過程中，3D-GAS、3D-GLS、3D-GCS、2D-GLS值逐漸減低，與蒽環(huán)類藥物累積劑量成顯著的負(fù)相關(guān)，驗(yàn)證了斑點(diǎn)追蹤技術(shù)能如實(shí)反映蒽環(huán)類藥物因劑量累積所致的心臟功能下降。本研究中，GRS在化療化療前24 h、化療第2周期結(jié)束24 h內(nèi)、化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)這3個(gè)時(shí)期沒有明顯的差異，出現(xiàn)這種原因可能是由于GRS同時(shí)追蹤的是心肌內(nèi)、外膜的運(yùn)動，而心肌內(nèi)膜是蒽環(huán)類藥物在早期所損傷的部位，因此GRS在化療時(shí)期并沒有發(fā)生顯著性的變化。

3D-STE是斑點(diǎn)追蹤技術(shù)定量心肌運(yùn)動功能的發(fā)展方向，隨著超聲儀器性能的提高，必將能實(shí)現(xiàn)單一心動周期獲取高幀頻、高分辨率的全容積圖像，同時(shí)將會有更多評價(jià)心臟功能的參數(shù)供臨床選擇。在評價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能改變方面，3D-STE具有廣闊應(yīng)用前景，有望成為早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物治療后亞臨床心功能損傷的可靠檢測手段。3D-STE將三維全容積成像與斑點(diǎn)追蹤技術(shù)融合于一體，但其成像的時(shí)間和空間分辨率不如二維斑點(diǎn)跟蹤成像技術(shù)，成像質(zhì)量需得到進(jìn)一步的提高和發(fā)展。另外，由于本研究中只有46例患者，樣本量比較小，且隨訪時(shí)間較短。因此，三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能改變?nèi)匀恍枰罅繕颖竞烷L期的隨訪驗(yàn)證。