棕色脂肪細(xì)胞因子的研究進(jìn)展*

閆佳慧，韓 亮，陳 廣

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 1中西醫(yī)臨床專業(yè)2015級(jí)，2中西醫(yī)結(jié)合研究所，3中西醫(yī)結(jié)合科，湖北武漢430030）

人體內(nèi)存在著白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）、棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）和米色脂肪組織。WAT具有儲(chǔ)能的作用，過量積聚可導(dǎo)致肥胖；棕色和米色脂肪為產(chǎn)熱脂肪，具有潛在的抗肥胖作用[1]。BAT能夠通過利用葡萄糖和脂類產(chǎn)熱，減少它們?cè)谘h(huán)中的過度沉積，起到預(yù)防肥胖性疾病和代謝異常的作用[2]。BAT的產(chǎn)熱過程受交感神經(jīng)支配，且與解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein-1，UCP-1）的表達(dá)有關(guān)。UCP-1位于線粒體內(nèi)膜中，是棕色脂肪細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白，它可以使H+從線粒體內(nèi)膜滲漏到線粒體基質(zhì)中，阻止二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化形成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），將能量以熱能的形式散失[3]。除產(chǎn)熱外，BAT還能以多種形式釋放不同的細(xì)胞因子（即棕色脂肪細(xì)胞因子，brown adipocytokines，batokines），調(diào)節(jié)機(jī)體的多種代謝過程。其中，BAT來源的自分泌因子和旁分泌因子主要與BAT的自身分化和產(chǎn)熱激活過程有關(guān)，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2等[4]；而BAT來源的內(nèi)分泌因子，可能與BAT的抗肥胖作用有關(guān)。因此，明確BAT來源的內(nèi)分泌因子，對(duì)尋找預(yù)防及治療肥胖性疾病的潛在靶點(diǎn)具有重要意義?，F(xiàn)根據(jù)此方面的研究進(jìn)展，對(duì)BAT及BAT來源的內(nèi)分泌細(xì)胞因子的分類和作用，作以下綜述。

1 BAT的功能及作用途徑

1.1 BAT具有促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)、對(duì)抗肥胖的作用 將BAT移植到小鼠體內(nèi)，可以使小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖耐量增加，血糖水平正?；痆5-6]，并且能夠減小脂肪體積，降低體重[7-8]。將BAT移植到1型糖尿病小鼠體內(nèi)，不僅可以改善糖代謝，還可以減輕組織炎癥，逆轉(zhuǎn)糖尿病的臨床標(biāo)志（如多尿、多飲、多食等）[5]。BAT移植還可以通過促進(jìn)受試小鼠全身的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，提高內(nèi)臟WAT、肝臟、心臟、肩胛間BAT和腓腸肌的交感神經(jīng)張力[9]，進(jìn)而增加能量消耗，起到對(duì)抗肥胖的作用。此外，將BAT移植到多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）模型大鼠體內(nèi)后，PCOS大鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)得到了改善，無排卵、雄激素過多和多囊卵巢現(xiàn)象出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)，其生育力也有所提高[10]；由于PCOS患者常伴有肥胖和胰島素抵抗現(xiàn)象，因此BAT提高生育能力的作用可能與其改善胰島素敏感性、降低體重的作用有關(guān)。

1.2 BAT可通過產(chǎn)熱和分泌細(xì)胞因子發(fā)揮作用在目前已有的研究中，所移植的BAT并沒有直接誘發(fā)高水平的代謝和產(chǎn)熱活動(dòng)，據(jù)此推測(cè)BAT可能具有產(chǎn)熱以外的作用。研究發(fā)現(xiàn)，靶向破壞小鼠的UCP-1基因使其失活，可以特異性阻斷BAT的產(chǎn)熱活動(dòng)，但未使小鼠的體重增加[11]；而BAT的基因消融可以引起肥胖、糖尿病和高脂血癥[12]。這一發(fā)現(xiàn)首次證明BAT能夠通過產(chǎn)熱之外的途徑調(diào)節(jié)人體全身代謝過程。早在1985年，研究者們首次發(fā)現(xiàn)了棕色脂肪細(xì)胞能夠通過分泌釋放三碘甲腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T3）激素，進(jìn)而激活BAT產(chǎn)熱的途徑[13]。且在目前的移植研究中，BAT在發(fā)揮有益效應(yīng)的同時(shí)，常伴隨著某些調(diào)節(jié)因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、瘦素和脂聯(lián)素[5]水平的升高。根據(jù)上述研究，BAT除了產(chǎn)熱作用，還可能作為內(nèi)分泌器官釋放某些調(diào)節(jié)因子，來改善全身的能量和代謝穩(wěn)態(tài)。

2 棕色脂肪細(xì)胞因子分類及其作用

2.1 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4，Nrg4） Nrg4主要在BAT和米色脂肪組織中表達(dá)。通過基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，BAT在分化的過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量Nrg4，且Nrg4在BAT中分布最多；當(dāng)棕色脂肪細(xì)胞表面的去甲腎上腺素能受體被激活時(shí)，Nrg4的表達(dá)進(jìn)一步增加[14-15]。驟然冷刺激和慢性冷適應(yīng)分別使BAT中Nrg4蛋白與其mRNA水平增加[15]。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，相比普通的WAT，來源于嗜鉻細(xì)胞瘤病人體內(nèi)的富有米色脂肪細(xì)胞的脂肪組織高度表達(dá)Nrg4[4]。

冷刺激雖可使BAT中表達(dá)的Nrg4增多，但Nrg4并不參與BAT的產(chǎn)熱過程。研究發(fā)現(xiàn)，同一窩小鼠中的Nrg4缺失小鼠與野生型小鼠在寒冷暴露下均出現(xiàn)了體溫過低現(xiàn)象，且此現(xiàn)象在兩種小鼠間無明顯差異，說明Nrg4雖然在BAT中表達(dá)豐富，但并不參與BAT的產(chǎn)熱過程[2]。

Nrg4具有改善血糖穩(wěn)態(tài)、增加胰島素敏感性、減少肝臟脂肪合成和對(duì)抗肥胖的作用。一項(xiàng)關(guān)于Nrg4與妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GMD）相關(guān)性的研究證明：與非GMD孕婦相比，GDM孕婦血清中Nrg4的水平較低；孕婦妊娠期間的血清Nrg4水平與血糖曲線下面積（area under blood sugar curve，GAUC）呈獨(dú)立的負(fù)相關(guān)[16]。這說明Nrg4具有改善血糖穩(wěn)態(tài)的作用。Wang等[15]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：Nrg4只與肝臟特異性結(jié)合；且在高脂飲食條件下，Nrg4缺失小鼠的血脂水平增高，體重明顯增加，胰島素抵抗和肝臟脂肪變性程度加重，其肝臟內(nèi)涉及脂肪從頭生成的基因表達(dá)顯著增多，而過度表達(dá)Nrg4的小鼠的情況則與之相反。肥胖小鼠的脂肪組織Nrg4表達(dá)水平降低，且人類WAT樣本分析顯示Nrg4的mRNA水平與體脂質(zhì)量和肝脂含量呈負(fù)相關(guān)[15]，這提示Nrg4不足可能是肥胖的一個(gè)共同特征。Nrg4抑制肝臟脂肪生成的分子作用機(jī)制為：Nrg4結(jié)合并激活受體酪氨酸激酶ErbB3和ErbB4，導(dǎo)致肝細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5）磷酸化；后者通過激活肝X受體（liver X receptors，LXR）/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP1c）通路，以細(xì)胞自主的方式減弱誘導(dǎo)脂肪新生的過程[15]。基于以上研究，推測(cè)Nrg4表達(dá)降低可能與非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。BAT可能以2種方式對(duì)抗NAFLD：一是BAT分泌Nrg4以抑制肝臟從頭合成脂質(zhì)；二是活化的BAT憑借其清除營(yíng)養(yǎng)性脂質(zhì)的巨大能力，將脂質(zhì)從肝臟轉(zhuǎn)移出去。

Nrg4還可促進(jìn)神經(jīng)突的生長(zhǎng)。由于Nrg4的受體ErbB3和ErbB4在人體內(nèi)分布廣泛，推測(cè)Nrg4可能會(huì)作用于除肝臟之外的其他組織，例如Nrg4可以刺激PC12細(xì)胞的神經(jīng)突生長(zhǎng)。這提示BAT來源的Nrg4可能也參與了支配BAT的交感神經(jīng)的生長(zhǎng)[14]。

2.2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21） FGF21主要由肝臟產(chǎn)生并釋放入血；除肝臟以外，BAT、WAT和骨骼肌也可以表達(dá)FGF21[17]。在長(zhǎng)期冷暴露條件下，大鼠肝臟內(nèi)的FGF21表達(dá)水平明顯下調(diào)。當(dāng)產(chǎn)熱活動(dòng)被激活后，BAT可以產(chǎn)生FGF21并將其釋放入血，使血漿中FGF21水平升高。如冷暴露可以顯著誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)BAT中FGF21的表達(dá)，使BAT釋放FGF21顯著增加，并且可以使血漿中FGF21水平升高，此時(shí)BAT成為FGF21的主要來源之一[17]。與之類似，將人體內(nèi)的幼稚BAT進(jìn)行體外培養(yǎng)，得到的棕色脂肪細(xì)胞可以分泌FGF21；向人體內(nèi)移植BAT可以提高機(jī)體內(nèi)FGF21的水平，且對(duì)人體代謝產(chǎn)生了有益的效應(yīng)（如促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)、對(duì)抗肥胖等作用）[2]。上述研究說明血漿中FGF21的水平可以反映人BAT的活動(dòng)，也證實(shí)了BAT能夠調(diào)節(jié)血漿中FGF21的水平，并向其他組織和器官傳遞信號(hào)。

BAT來源的FGF21可能具有自分泌功能而作用于BAT自身。研究表明，BAT分泌FGF21的過程受去甲腎上腺素能的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）途徑介導(dǎo)的機(jī)制調(diào)控，這與誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)途徑相同[17]，提示BAT來源的FGF21可能具有促進(jìn)BAT自身產(chǎn)熱和氧化代謝的作用。

FGF21具有降糖及預(yù)防肥胖和糖尿病的作用。FGF21及其類似物具有迅速起效的降糖作用，其機(jī)制包括：（1）通過促進(jìn)胰島素生物合成、抑制β細(xì)胞凋亡和增加β細(xì)胞數(shù)量，從而改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性；（2）通過改善胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和骨骼肌攝取葡萄糖，從而改善糖代謝；（3）通過調(diào)控肝臟糖代謝相關(guān)的酶及信號(hào)通路，改善肝臟的胰島素敏感性，抑制肝臟葡萄糖輸出，從而改善糖代謝[18]。BAT分泌的FGF21可促進(jìn)多種組織（胰腺、WAT、骨骼肌、肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)）對(duì)葡萄糖的利用，進(jìn)而預(yù)防肥胖和2型糖尿病[19-20]。如全身應(yīng)用FGF21可糾正小鼠肥胖，改善人體代謝平衡[21-22]。在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型中，F(xiàn)GF21可能作用于大腦來增加肝臟的胰島素敏感性和代謝效率[20]。這證實(shí)了BAT來源的內(nèi)分泌因子可能通過跨越血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激交感神經(jīng)作用于脂肪組織，間接調(diào)控褐色脂肪的生成以及影響全身的能量代謝[23]。

此外，在UCP-1缺失小鼠中，BAT表達(dá)大量FGF21的同時(shí)，伴有血清FGF21水平的顯著升高，但肝臟中FGF21基因表達(dá)未發(fā)生改變。已知當(dāng)線粒體DNA突變或?qū)嶒?yàn)誘導(dǎo)線粒體功能改變時(shí)，骨骼肌細(xì)胞也可以表達(dá)和釋放 FGF21[24，26]。因此推測(cè)，小鼠BAT中UCP-1基因缺失可能導(dǎo)致類似的線粒體功能障礙，繼而引發(fā)FGF21表達(dá)和釋放增強(qiáng)。這可能是誘導(dǎo)體內(nèi)FGF21水平增高以治療肥胖和代謝疾病的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

2.3 血管生成素樣蛋白8（angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8） ANGPTL8是ANGPTL家族的一個(gè)新成員，也被稱為利巴辛（lipasin）、肝及脂肪細(xì)胞再喂誘導(dǎo)因子（refeeding induced fat and liver，RIFL）或促代謝因子（betatrophin）。研究表明，小鼠的WAT、BAT和肝臟組織高度富集ANGPTL8的轉(zhuǎn)錄物[27]，且ANGPTL8在 BAT 中的表達(dá)高于 WAT[28]。人組織中ANGPTL8 mRNA的分布與脂質(zhì)代謝的作用區(qū)域相一致，主要在肝臟和脂肪組織中[29]。此外，BAT中的ANGPTL8受溫度調(diào)節(jié)，如在4℃條件下持續(xù)4 h，小鼠BAT中的ANGPTL8增加超過3倍。BAT中的ANGPTL8也受營(yíng)養(yǎng)狀況的調(diào)節(jié)，如高脂飲食飼喂3個(gè)月后，小鼠BAT中的ANGPTL8增加超過2倍，而禁食條件則可以顯著抑制ANGPTL8的表達(dá)[27]。

ANGPTL8是進(jìn)食后甘油三酯（triglyceride，TG）轉(zhuǎn)運(yùn)到脂肪組織的主要調(diào)節(jié)蛋白，其失活可使循環(huán)TG代謝紊亂，導(dǎo)致隨著年齡增加，脂肪組織選擇性減少[28]。ANGPTLs家族中的另外2個(gè)關(guān)系密切的成員ANGPTL3和ANGPTL4，在脂類、脂蛋白的運(yùn)輸和代謝中起關(guān)鍵作用；其中，ANGPTL3能夠通過抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性，提高血漿TG水平，通過抑制內(nèi)皮脂肪酶提高高密度脂蛋白水平。而ANGPTL8與上述兩者在脂類代謝方面有著密切的聯(lián)系。

ANGPTL8與ANGPTL3具有協(xié)同作用。首先，ANGPTL8對(duì)ANGPTL3和ANGPTL4的某些結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用。研究表明，ANGPTL3和ANGPTL4的N端結(jié)構(gòu)域的半不變量間距和沒有負(fù)荷的殘基能夠在ANGPTL8中得到保護(hù)；ANGPTL4的第40個(gè)氨基酸殘基為谷氨酸，是脂肪酶抑制所必需的，該殘基在ANGPTL8中得到保護(hù)[28]。由此推測(cè)ANGPTL8可能與ANGPTL3和ANGPTL4具有相同的作用。其次，ANGPTL8能夠促進(jìn)ANGPTL3的裂解并調(diào)控其活性。研究表明，ANGPTL8通過結(jié)合到標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)度ANGPTL3的N端結(jié)構(gòu)域激活A(yù)NGPTL3，并促進(jìn)它的裂解；裂解之后，ANGPTL8仍然結(jié)合到ANGPTL3的N端結(jié)構(gòu)域，可能形成一個(gè)活性結(jié)合體，通過與ANGPTL3的相互作用在脂蛋白代謝中起重要作用[28]。最后，ANGPTL8與ANGPTL3的協(xié)同表達(dá)，能夠顯著增加血漿中TG的濃度。如野生型小鼠生理濃度表達(dá)的ANGPTL3沒有改變TG水平，而ANGPTL8與ANGPTL3協(xié)同表達(dá)，血漿TG水平升高約10倍[30]，說明ANGPTL8與ANGPTL3共同作用于應(yīng)答食物攝入，運(yùn)送TG到組織中；但是ANGPTL8表達(dá)的ANGPTL3缺失小鼠的TG水平不增加，表明ANGPTL8不能獨(dú)立于ANGPTL3而使TG水平升高，說明ANGPTL8不能直接作用于LPL，只能與ANGPTL3或其他家族成員協(xié)同作用，調(diào)節(jié)TG代謝。

在ANGPTL3缺失的小鼠中ANGPTL8的表達(dá)降低了血漿TG水平，說明ANGPTL8有獨(dú)立于ANGPTL3的作用。首先，ANGPTL8缺失小鼠TG水平與野生型小鼠在禁食階段的血漿TG水平相當(dāng)，但是在進(jìn)食過程中，TG水平降幅大于50%。野生型小鼠餐后脂肪組織的攝入極低密度脂蛋白（very-lowdensity lipoprotein，VLDL）-脂肪酸明顯增加，而敲除小鼠這種增加受到破壞，說明ANGPTL8在禁食后補(bǔ)充脂肪組織TG貯存中起重要作用。其次，ANGPTL8可以抑制LPL的活性[31]。研究表明，ANGPTL8缺失的小鼠餐后血漿中VLDL合成受損和LPL活性增強(qiáng)，說明ANGPTL8通過增加肝臟VLDL的分泌和抑制氧化組織中LPL的活性，促進(jìn)TG向脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)；該小鼠循環(huán)中TG水平降低50%，但VLDL-TG攝入進(jìn)心臟后受到保護(hù)，與心臟中高的LPL活性相一致[28]。ANGPTL8對(duì)LPL活性的抑制作用可能會(huì)與冷刺激誘導(dǎo)BAT產(chǎn)熱時(shí)增加的LPL活性相互抵消[32]。最后，ANGPTL8在肝臟中高表達(dá)，促進(jìn)了胰島β細(xì)胞的增殖[33]，增加了胰島素分泌，可能引起高甘油三酯血癥，也可能在葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡中起作用[28]。鑒于高水平的BAT活動(dòng)與改善體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的關(guān)系，推測(cè)BAT可通過ANGPTL8分子與胰島β細(xì)胞之間實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞。

2.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2（insulin-like growth factor binding protein 2，IGFBP2） IGF包括IGF1和IGF2，是一類與胰島素前體有40%同源性的細(xì)胞增殖調(diào)控因子；而IGFBP是一個(gè)與IGF有高親和力的蛋白家族，具有調(diào)節(jié)IGF的生物利用度、調(diào)控細(xì)胞增殖分化的作用[34]。IGFBP2可由外周的肝臟和脂肪組織以內(nèi)分泌的方式釋放入血，也可由骨髓部位的米色脂肪細(xì)胞以旁分泌的方式釋放并作用于局部[35]。

IGFBP2可以刺激骨骼形成和更新，使骨骼增長(zhǎng)，以調(diào)節(jié)骨組織穩(wěn)態(tài)。研究表明，IGFBP2可以通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞形成，刺激骨骼重塑[33]。根據(jù)已知的IGFBP2的作用方式，推測(cè)外周BAT是通過IGFBP2分子，對(duì)骨組織進(jìn)行內(nèi)分泌合成代謝作用的；而骨髓部位的米色脂肪細(xì)胞，則是通過局部產(chǎn)生的IGFBP2，對(duì)骨骼的更新起促進(jìn)作用。除了對(duì)骨細(xì)胞有直接的合成代謝作用外，米色脂肪分泌的細(xì)胞因子還可能使成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞對(duì)胰島素敏感，增強(qiáng)它們對(duì)IGFBP2合成代謝作用的反應(yīng)[33]。

IGFBP2可以獨(dú)立于IGF1調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和胰島素敏感性。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，過度表達(dá)IGFBP2可防止飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗現(xiàn)象的發(fā)生，并逆轉(zhuǎn)糖尿病[33]。隨著人體的衰老、肥胖和2型糖尿病的發(fā)生，血清中IGFBP2水平會(huì)有所降低[33]。

上述研究揭示了能量代謝過程和骨骼代謝過程具有相似的調(diào)節(jié)機(jī)制，尤其是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制；因此，IGFBP2有望用于治療能量代謝和骨骼代謝性疾病。

2.5 視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4） RBP4是血液中維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，主要由肝臟合成，其配體主要是全反式視黃醇，即維生素A。WAT可以釋放RBP4并作用于肝臟等組織，促進(jìn)胰島素抵抗[36]。在去甲腎上腺素能刺激BAT產(chǎn)熱的過程中，棕色脂肪細(xì)胞也釋放了大量的RBP4[37]。

脂肪細(xì)胞中表達(dá)的RBP4能夠刺激肝臟脂肪變性，但此功能并非RBP4在肝臟中的直接作用導(dǎo)致的，而與RBP4在脂肪細(xì)胞中的炎癥效應(yīng)有關(guān)。在一項(xiàng)研究中，與對(duì)照組小鼠相比，脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)人RBP4（human RBP4 specifically in adipocytes，adihRBP4）轉(zhuǎn)基因小鼠在標(biāo)準(zhǔn)飲食飼喂3至4個(gè)月后，其肝臟TG水平明顯升高；當(dāng)給予adi-hRBP4小鼠高脂飲食時(shí)，肝臟脂肪變性加重，肥胖和葡萄糖耐受不良現(xiàn)象也隨之加重。研究結(jié)果表明，高循環(huán)水平的人RBP4能夠激活脂肪組織內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞，導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生炎癥，進(jìn)一步刺激脂肪細(xì)胞內(nèi)脂解作用加強(qiáng)；而肝臟TG水平的升高，是肝臟吸收脂肪來源的循環(huán)游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）增加所致[38]。在高脂飲食壓力下，人類脂肪細(xì)胞特異性RBP4的表達(dá)更加廣泛，如循環(huán)中視黃醇、紅細(xì)胞生成素4及促炎脂肪因子瘦素的水平都得到了提高；這些變化促進(jìn)了肝臟脂肪變性和其他代謝狀況的惡化（如肥胖和葡萄糖耐受不良）[36]。尚無證據(jù)表明，肝臟TG水平升高是由肝內(nèi)脂肪從頭生成作用增強(qiáng)，或肝FFA氧化降低，或VLDL分泌減少導(dǎo)致的[36]。

2.6 白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6） IL-6又被稱為B細(xì)胞刺激因子、肝細(xì)胞刺激因子或干擾素β2。IL-6是一種可溶性介質(zhì)，主要由單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞株等產(chǎn)生。IL-6也可作為一種肌肉因子，由骨骼肌收縮分泌后進(jìn)入血液內(nèi)循環(huán)，發(fā)揮其對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用[39]。高水平的兒茶酚胺能夠通過β3-腎上腺素能受體刺激BAT，使其合成并分泌IL-6，且此過程中BAT產(chǎn)生的IL-6可顯著促進(jìn)全身的IL-6水平[40]。由于棕色脂肪細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外的IL-6敏感，推測(cè)BAT產(chǎn)生的IL-6可能起旁分泌的作用[37]。

IL-6作為常見的促炎細(xì)胞因子，在炎癥和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要功能。如IL-6對(duì)B淋巴細(xì)胞的終末分化和肝臟中急性期蛋白的合成至關(guān)重要。除此之外，IL-6還可以參與機(jī)體的代謝調(diào)節(jié)。

機(jī)體正常水平的代謝需要IL-6的參與。在室溫條件下可觀察到，IL-6基因敲除小鼠的氧耗降低，呼吸交換比率增加，表明IL-6基因敲除小鼠全身氧耗和脂肪酸氧化能力降低，這支持了小鼠缺乏IL-6會(huì)出現(xiàn)代謝調(diào)節(jié)紊亂的說法[39]。

IL-6對(duì)寒冷條件誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)熱這一過程可能具有協(xié)助作用。在4℃條件下，與野生型小鼠相比，IL-6基因敲除小鼠的體溫更低，且BAT內(nèi)的UCP-1沒有減少，說明在IL-6基因敲除小鼠中，寒冷刺激對(duì)WAT內(nèi)UCP-1表達(dá)及產(chǎn)熱作用具有較低的誘導(dǎo)效果[39]。

BAT來源的IL-6對(duì)BAT移植后的生物學(xué)效應(yīng)（如改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性）起著關(guān)鍵的作用。如將正常的BAT移植到能夠表達(dá)IL-6的受體內(nèi)，機(jī)體的FGF21水平有一定程度的升高，機(jī)體的代謝情況得到改善；但將正常的BAT組織移植到IL-6缺失小鼠體內(nèi)后，上述的有益效應(yīng)有所削弱[41]。而將來源于IL-6缺失小鼠的BAT移植后，既不提高受試小鼠的代謝狀況，也未提高FGF21水平[2]。這說明對(duì)于BAT的移植后有益效應(yīng)來說，IL-6是必需的。但是，IL-6是通過其自身的直接作用還是通過誘導(dǎo)FGF21來調(diào)節(jié)全身效應(yīng)的，目前尚不清楚。

抗炎免疫調(diào)節(jié)劑氨來占諾可以在皮下脂肪組織中誘導(dǎo)IL-6基因表達(dá)，并顯著增加血漿IL-6濃度。此時(shí)，IL-6激活下游STAT3信號(hào)通路，以急性抑制肝葡萄糖異生基因表達(dá)和葡萄糖輸出[42-43]。在癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的背景下，IL-6信號(hào)的慢性激活可以促進(jìn)WAT褐變并增加能量消耗[44]。據(jù)此推測(cè)，利用藥物或其他條件誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)生并分泌IL-6，進(jìn)而有目的地調(diào)節(jié)人體能量代謝，有望成為治療與肥胖相關(guān)的代謝性疾病的新方法。但因IL-6作為促炎因子參與炎癥反應(yīng)和其調(diào)節(jié)能量代謝的有益作用似乎矛盾，所以如何針對(duì)性地綜合調(diào)控人機(jī)體內(nèi)IL-6的水平使其發(fā)揮最大的有益作用，仍是一個(gè)待研究的問題。

2.7 其他因子 在對(duì)BAT中YY1轉(zhuǎn)錄因子的研究中發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪細(xì)胞在體外還分泌了許多其他因子。例如，米色脂肪細(xì)胞分泌的Slit2分子，其循環(huán)水平的增加與空腹血糖、餐后血糖和糖基化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，而與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，說明循環(huán)中的Slit2可能在調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)平衡和維護(hù)β細(xì)胞功能方面有特殊的作用[45]。此外，BAT來源的還包括生長(zhǎng)/分化因子15、血管生成素樣蛋白6、神經(jīng)髓苷B、內(nèi)脂素等，這些因子的作用與激素類似，和能量消耗有關(guān)。然而，還需更多的研究來確證這些來源于棕色脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌因子的具體作用和機(jī)制。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，BAT抑制肥胖、高血糖和高脂血癥的作用，不是僅通過BAT攝取葡萄糖和脂質(zhì)這一途徑，它通過旁分泌傳遞的棕色脂肪細(xì)胞因子也發(fā)揮了重要作用。目前，盡管現(xiàn)有的相關(guān)證據(jù)表明棕色脂肪細(xì)胞因子對(duì)代謝性疾病有多方面益處，但仍需更多的研究來準(zhǔn)確識(shí)別BAT及米色脂肪細(xì)胞分泌的新型脂肪因子，并明確它們?cè)诖x調(diào)節(jié)中的具體作用機(jī)制。鑒于現(xiàn)有的研究證據(jù)，棕色脂肪細(xì)胞因子有望成為臨床治療肥胖性疾病的新靶點(diǎn)。在預(yù)防和診斷肥胖性疾病方面，棕色脂肪細(xì)胞因子也有可能作為肥胖性疾病的監(jiān)測(cè)和治療效果的指標(biāo)。