肌少癥與肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展*

劉建營 常靜

根據(jù)資料顯示［1］，2015年中國肝癌發(fā)病率占全部腫瘤發(fā)病率的9.42%，居惡性腫瘤發(fā)病率的第4位；死亡率占全部惡性腫瘤死亡率的13.95%，居惡性腫瘤死亡率的第2 位。肝癌在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重危害人民健康水平。肌肉減少癥，簡稱肌少癥，與骨質(zhì)疏松癥類似，屬于增齡性疾病，常見于腫瘤患者、慢病患者及老年人，使老年人易于跌倒和骨折，繼而成為老年人群致殘、致死的主要原因之一。近10 余年來肌少癥才逐漸受到重視，國內(nèi)外相應(yīng)的臨床研究逐漸開展。它不僅與增齡有關(guān)，同時與多種腫瘤的預(yù)后有關(guān)。有研究證實(shí)，多種腫瘤患者合并肌少癥時會有更多的治療不良反應(yīng)及更差的預(yù)后［2-6］。肝細(xì)胞癌患者治療及預(yù)后也與肌少癥有密切的聯(lián)系。本研究針對國內(nèi)外關(guān)于肌少癥和肝細(xì)胞癌間的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以便進(jìn)一步探索肌少癥與肝細(xì)胞癌作用機(jī)制，為肝細(xì)胞癌的治療提供新思路。

1 肌少癥的定義、發(fā)病機(jī)制及診斷

2011 國際肌少癥工作組（International Working Group on Sarcopenia，IWGS）將肌少癥定義為：與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和（或）肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退［7］。2016年中國發(fā)布肌少癥共識，延續(xù)了IWGS 的這一定義［8］。共識中指出，肌少癥患者跌倒和骨折風(fēng)險增加，住院風(fēng)險增加，住院費(fèi)用增加。肌少癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能機(jī)制有運(yùn)動減少、神經(jīng)-肌肉功能減弱、增齡相關(guān)激素變化、促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、肌細(xì)胞凋亡、遺傳因素及營養(yǎng)因素等相關(guān)。肌少癥的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合肌量和肌肉功能的評估，可先通過步速和握力測試來初步判斷肌少癥的存在，最終通過肌量的測定來判定是否為肌少癥。肌量的測定首先推薦雙能X線，也可根據(jù)實(shí)際情況選擇MRI、CT 或生物電阻抗（bioelectrical impedance analysis，BIA）測量。肌量診斷閾值：低于參照青年健康人峰值的-2SD（標(biāo)準(zhǔn)差）。肝細(xì)胞癌患者的治療及預(yù)后也與肌少癥有密切的聯(lián)系。

2 肝細(xì)胞癌發(fā)病過程與肌少癥的關(guān)系

部分慢性肝病、肝硬化患者最終會進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，近來的研究發(fā)現(xiàn)肌少癥在這些疾病的進(jìn)程中扮演著重要的角色，是病情進(jìn)展和預(yù)后的負(fù)相關(guān)因子。日本學(xué)者Hiraoka等［9］對988例慢性肝病患者（其中736例是肝細(xì)胞癌），372例正常對照人群進(jìn)行腰大肌面積測量，發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者的肌少癥發(fā)生率明顯增高。Tachi 等［10］也對288 例慢性肝病（包括部分肝細(xì)胞癌）進(jìn)行和肌少癥關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)低肌量是發(fā)生肝細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因子。相應(yīng)的研究結(jié)果也存在于中國人群中。中國學(xué)者Feng 等［11］對492 例肝硬化的患者進(jìn)行3.6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，11%的患者進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。其中男性肝硬化合并肌少癥者進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的比例高，女性患者未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。希臘學(xué)者Kalafateli 等［12］對98 例肝硬化患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)脂肪浸潤作為肌少癥的表現(xiàn)，是肝硬化患者的不良預(yù)后因素。日本學(xué)者Iritani等［13］對217例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究后分析發(fā)現(xiàn)，合并肌少癥的患者總生存期（overall survival，OS）低。類似的結(jié)果在意大利、韓國、印度尼西亞等國的近400 例肝細(xì)胞癌患者中也有報道［14-16］。日本學(xué)者Ohashi 等［17］對214 例慢性肝病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，合并有肌少癥的患者靜坐時間較多，開車時間更少，退休率更高。發(fā)生肌少癥的獨(dú)立預(yù)后因子是高齡、低體質(zhì)量指數(shù)、低體育鍛煉量。通過以上研究對不同國家3 000 余例慢性肝病、肝硬化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者肌少癥發(fā)生率高，且合并肌少癥時更容易進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。不管是肝硬化還是肝細(xì)胞癌患者，合并肌少癥者預(yù)后更差。提示不論慢性肝病、肝硬化及肝細(xì)胞癌患者，均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肌少癥的檢測。合并肌少癥的患者有更大幾率進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，并且有助于進(jìn)行生存預(yù)后的判斷。

3 肝細(xì)胞癌不同治療手段與肌少癥的關(guān)系

肝細(xì)胞癌根據(jù)不同的分期可選擇靶向、經(jīng)肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、手術(shù)、放療、化療、免疫治療等治療方式，肝細(xì)胞癌治療和肌少癥之間的關(guān)系均有相關(guān)研究，但與免疫治療，侖伐替尼及瑞戈非尼之間關(guān)系均尚無研究報道。大部分的研究結(jié)果支持肌少癥是肝細(xì)胞癌治療過程中預(yù)后不良、不良反應(yīng)增多的獨(dú)立預(yù)后因子，下面對不同肝細(xì)胞癌治療方法與肌少癥之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

3.1 索拉非尼治療肝細(xì)胞癌患者與肌少癥的關(guān)系

索拉非尼是晚期肝細(xì)胞癌患者的靶向藥物，其療效得到臨床的肯定。針對晚期肝細(xì)胞癌合并肌少癥患者中應(yīng)用索拉非尼的療效和安全性，在法國、日本和意大利均有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)的研究［18-23］。法國學(xué)者M(jìn)ir等［18］對40例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)合并肌少癥的肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用索拉非尼時存在更多的劑量限制性不良反應(yīng)，3 級以上的腹瀉發(fā)生率更高。Nault 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌合并肌少癥患者應(yīng)用索拉非尼時，手足綜合征發(fā)生率較高。日本多個研究［20-22］，分別采用不同的測量方法分析骨骼肌質(zhì)量和OS之間的關(guān)系，共對507例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肌少癥患者、低肌量患者以及骨骼肌快速萎縮患者的OS 一般患者。意大利Antonelli 等［23］也對96例晚期肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)合并肌少癥者應(yīng)用索拉非尼治療的OS短，治療時間短。由此可見，肝細(xì)胞癌合并肌少癥患者應(yīng)用索拉非尼治療會有更多的不良反應(yīng)，生存期短，有效治療時間短。

3.2 TACE治療肝細(xì)胞癌患者和肌少癥的關(guān)系

TACE 也是肝細(xì)胞癌常用的治療手段之一，肌少癥和TACE 治療之間關(guān)系的研究，也在多個國家進(jìn)行［24-26］。Dodson 等［24］對216 例肝細(xì)胞癌患者研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行TACE治療死亡風(fēng)險增加的一個獨(dú)立危險因素。Kobayashi 等［25］對102 例肝細(xì)胞癌患者研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)前及術(shù)后6 個月第三腰椎骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle in?dex，SMI）的變化是死亡的獨(dú)立危險因素，基線水平的SMI 與OS 無相關(guān)。Loosen 等［3］對56 例進(jìn)行TACE治療的肝細(xì)胞癌患者腰大肌指數(shù)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，TACE 術(shù)后腰大肌肌量的快速減少也是不良預(yù)后因素。Koya 等［26］還發(fā)現(xiàn)鍛煉是提高SMI 獨(dú)立因素，鍛煉可以阻止肝細(xì)胞癌患者TACE 術(shù)后肌少癥的發(fā)生。綜上所述，肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行TACE 治療時，多個部位的肌量減少均是預(yù)后不良因素，應(yīng)進(jìn)行鍛煉減少肌少癥的發(fā)生。

3.3 外科治療肝細(xì)胞癌與肌少癥的關(guān)系

早期肝細(xì)胞癌患者的治療方法包括手術(shù)切除、射頻消融和肝臟移植術(shù)。關(guān)于這方面治療和肌少癥之間的研究，多個國家均有報道，但以日本學(xué)者居多。日本學(xué)者進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)肌少癥與肝細(xì)胞癌患者術(shù)后OS 相關(guān)，肝細(xì)胞癌合并肌少癥者OS低［27-28］。老年患者中也觀察到類似現(xiàn)象［29］。對于肝臟切除術(shù)［30-33］、射頻消融術(shù)［31］或者肝臟移植術(shù)［34］，肝細(xì)胞癌合并肌少癥患者術(shù)后死亡率高，復(fù)發(fā)率高。同時研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后骨骼肌的快速消耗是復(fù)發(fā)相關(guān)因素［35］，術(shù)前男性低肌量和肺功能障礙顯著相關(guān)［36］。其中美國、法國和埃及學(xué)者均發(fā)現(xiàn)肌少癥是肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行肝臟切除術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立因素，并發(fā)癥高［37-39］。Levolger 等［40］對96例進(jìn)行肝臟切除術(shù)或射頻消融術(shù)的肝細(xì)胞癌患者和肌少癥的關(guān)系進(jìn)行研究，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)肌少癥是患者OS 的一個獨(dú)立預(yù)后因素，增加了肝細(xì)胞癌患者術(shù)后死亡率。Meza-Junco 等［41］對116 例進(jìn)行肝臟移植術(shù)的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是肝細(xì)胞癌患者肝臟移植術(shù)后死亡的獨(dú)立預(yù)后因子，證明了肌少癥的測定在臨床工作中的重要性。鐘若雷等［42］對85例進(jìn)行肝臟切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，多因素分析顯示肌少癥和糖尿病是獨(dú)立的術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測因素。以上研究均表明，在肝細(xì)胞癌的患者中肌少癥是術(shù)后并發(fā)癥高、預(yù)后差的不良因素之一。另外，德國學(xué)者Kroh等［43］對70例肝臟切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究分析，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后生存和肌少癥、肥胖或者肌少癥伴發(fā)肥胖有關(guān)，不支持肝細(xì)胞癌患者術(shù)前進(jìn)行肌少癥的評估。

3.4 肝細(xì)胞癌放療與肌少癥的關(guān)系

韓國Lee等［44］對156例肝細(xì)胞癌患者放療前后均進(jìn)行SMI的測定，隨訪9.3個月后發(fā)現(xiàn)，放療前合并肌少癥的患者OS 低；放療后新發(fā)肌少癥20 例，OS 顯著低于放療后未發(fā)生肌少癥者。德國Faron 等［45］對58例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行釔90放療，測量患者的無脂肪肌肉面積，多因素分析發(fā)現(xiàn)低無脂肪肌肉面積與大腫瘤負(fù)荷、低ECOG 評分均為低OS 的獨(dú)立預(yù)后因子。這兩項研究結(jié)果表明，行放療的肝細(xì)胞癌患者合并肌少癥時預(yù)后不良。但也有日本Shiba 等［46］對68 例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行質(zhì)子放射治療，22 例肌少癥患者與正?；颊呦啾龋⑽窗l(fā)現(xiàn)OS的差異。

3.5 化療治療肝細(xì)胞癌和肌少癥的關(guān)系

法國Mir 等［47］對18 例肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用索拉非尼進(jìn)展后進(jìn)行吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，合并肌少癥的患者OS 低。Dhooge 等［48］對32 例研究肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，應(yīng)用索拉非尼進(jìn)展后進(jìn)行吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者不論肝臟功能為Child-Pugh A 還是B，其OS 和無進(jìn)展生存均較非肌少癥人群低。證明肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行化療時合并肌少癥預(yù)后差。

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，無論采用何種治療方式，肌少癥均是預(yù)后不良的危險因素之一。提示在對肝細(xì)胞癌患者治療前進(jìn)行肌少癥的測定可能對并發(fā)癥的處理及患者預(yù)后的預(yù)測均有一定的臨床指導(dǎo)意義。

4 肝細(xì)胞癌和肌少癥之間的作用機(jī)制

韓國Kim等［49］一項大型臨床研究數(shù)據(jù)表明，胰島素抵抗和肝細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。骨骼肌作為胰島素介導(dǎo)的攝取葡萄糖的重要器官，在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。肌少癥患者肌肉數(shù)量減少，減少了胰島素作用的關(guān)鍵細(xì)胞靶位，促進(jìn)葡萄糖不耐受及糖異生作用，加劇了蛋白質(zhì)分解和進(jìn)一步肌肉損耗。Chung等［50］對3 158例成人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和肌少癥有關(guān)。另一項Seko等［51］的研究也發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和老年人下肢的肌量減少有關(guān)。另外感染相關(guān)炎性因子也被發(fā)現(xiàn)和兩者均有聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)感染相關(guān)因子例如IL-2、IL-12、TNF-ɑ等均可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生［52-53］。同樣一些研究發(fā)現(xiàn)感染相關(guān)因子CRP、IL-6、IL-8、TNFɑ等和肌少癥關(guān)系密切［54-55］。而某些微量元素，如鋅元素的減少是慢性肝病患者中并發(fā)肌少癥的一個獨(dú)立危險因素［56］，但兩者之間的作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述，肌少癥與肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均存在顯著相關(guān)性。合并肌少癥是肝癌患者預(yù)后不良的有效預(yù)測因子，接受不同治療手段的肝細(xì)胞癌患者合并肌少癥時均有不良反應(yīng)的增加和較差的預(yù)后。肝細(xì)胞癌患者治療過程中配合適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，能提高患者的生存率，改善患者的生存質(zhì)量。本研究提示肝臟疾病尤其是肝細(xì)胞癌患者，無論接受何種治療，均推薦進(jìn)行肌少癥的檢測，以預(yù)測病情發(fā)展、不良反應(yīng)及預(yù)后。此外，關(guān)于肌少癥與肝細(xì)胞癌間相互作用的具體分子機(jī)制尚不明確，仍有待進(jìn)一步的研究。