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    免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

    2020-10-24 05:22:30綜述審校
    中國腫瘤臨床 2020年17期
    關(guān)鍵詞:檢查點(diǎn)垂體免疫性

    綜述 審校

    免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)在人體的免疫系統(tǒng)平衡中至關(guān)重要,能夠抑制過度的免疫反應(yīng),避免傷害宿主細(xì)胞,而很多腫瘤也借此機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune check?point inhibitors,ICIs)可激活免疫系統(tǒng),使得腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別并破壞,從而顯著改善晚期惡性腫瘤患者的預(yù)后[1]。自從2011年美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)第一個(gè)ICIs以來,共有7種ICIs上市,分別針對(duì)細(xì)胞程序性死亡受體-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配體-1(pro?grammed death-ligand 1,PD-L1)以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)(表1)[2]。一方面ICIs的成功應(yīng)用給廣大惡性腫瘤患者帶來了諸多的益處,而另一方面如何診治免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse effects,irAEs)也成為臨床醫(yī)生面臨的難題,其臨床表現(xiàn)多樣,對(duì)近年來相關(guān)研究缺乏總結(jié)歸納。因此,本文就ICIs作用機(jī)制及irAEs中的內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行概述。

    表1 已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物及作用靶點(diǎn)

    1 ICIs作用機(jī)制

    多種細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié),T細(xì)胞是其中最重要的節(jié)點(diǎn)之一。T細(xì)胞的激活需要兩個(gè)過程,首先是抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell,APC)提呈的抗原與T細(xì)胞表面受體相結(jié)合,從而初步激活T細(xì)胞,后一過程則需要共信號(hào)分子的參與。不同的共信號(hào)分子可以促進(jìn)或抑制T細(xì)胞的激活,已知的共刺激信號(hào)有CD28/B7,在T細(xì)胞被APC傳遞的抗原激活后,其表面的CD28分子與APC表面的B7分子結(jié)合,促進(jìn)T細(xì)胞的活化,進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞對(duì)表達(dá)相關(guān)抗原的細(xì)胞進(jìn)行殺傷[3]。免疫檢查點(diǎn)則是T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào),T細(xì)胞被初步激活后,免疫檢查點(diǎn)通過抑制T細(xì)胞的活化進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié),從而防止過度的免疫反應(yīng)。目前已知的免疫檢查點(diǎn)有CTLA-4、PD-1、T淋巴細(xì)胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)以及淋巴細(xì)胞激活因子-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)等[4],部分腫瘤細(xì)胞也借此機(jī)制來逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。這給利用CTLA-4、PD-1等免疫檢查點(diǎn)來治療腫瘤的新療法提供了思路和理論基礎(chǔ),下文將詳細(xì)描述這兩種通路的免疫機(jī)制(圖1)。

    圖1 免疫檢查點(diǎn)及抑制劑作用機(jī)制

    CTLA-4,也稱為CD152(分化簇152),是一種共抑制蛋白受體,在T細(xì)胞未激活時(shí)位于細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)T細(xì)胞被激活后,CTLA-4被轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜表面,憑借著比CD28更高的與B7的親和性,得以更好的和B7相結(jié)合,抑制CD28與B7的結(jié)合,從而抑制T細(xì)胞的進(jìn)一步激活。因此,ipilimumab、tremelimumab這類針對(duì)CTLA-4的抗體與CTLA-4結(jié)合,導(dǎo)致CTLA-4無法與B7相結(jié)合,使得原本親和性更低的CD28得以與B7相結(jié)合,進(jìn)一步激活T細(xì)胞,達(dá)到抗腫瘤細(xì)胞的目的。

    PD-1是CD28超家族成員,是一種重要的免疫抑制分子,主要表達(dá)于T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PD-L1 與PD-L2 是PD-1 的配體,PD-L1 是其主要配體,主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓源性肥大細(xì)胞。當(dāng)PD-1與配體結(jié)合時(shí),可以降低細(xì)胞凋亡的閾值,從而導(dǎo)致T細(xì)胞的減少。部分腫瘤細(xì)胞通過提高PD-L1表達(dá)的水平,從而抑制T 細(xì)胞的作用,達(dá)到逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的目的。nivolumab、pembrolizumab 這類針對(duì)PD-1的抗體以及atezolizumab、avelumab、durvalumab 這類針對(duì)PD-L1的抗體通過與PD-1或PD-L1相結(jié)合,從而阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合,導(dǎo)致T細(xì)胞功能增強(qiáng),達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

    2 免疫治療相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)

    ICIs通過抑制免疫檢查點(diǎn)活性,增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答,從而達(dá)到抗腫瘤的目的[5]。在這個(gè)過程中雖影響除腫瘤抗原外的其他抗原,導(dǎo)致機(jī)體正常組織自身免疫功能出現(xiàn)損害,免疫耐受平衡被打破,而引起正常器官和組織的損傷,臨床上稱為irAEs。irAEs 會(huì)影響內(nèi)分泌、皮膚、呼吸、消化、肌肉骨骼、泌尿、神經(jīng)、心血管、視覺以及血液系統(tǒng)等各個(gè)系統(tǒng)[6]。其中內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)irAEs 包括垂體炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能不全、自身免疫型糖尿病以及甲狀旁腺功能低下等[1]。發(fā)生irAEs的機(jī)制尚不明確,可以確定的是與ICIs導(dǎo)致的過度的免疫反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)抑制劑與CTLA-4、PD-1 或PD-L1 等靶點(diǎn)結(jié)合后,針對(duì)腫瘤表達(dá)抗原與機(jī)體正常抗原的T細(xì)胞激活均被增強(qiáng),而這種過度的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致了irAEs 的發(fā)生,同時(shí)細(xì)胞因子及相關(guān)炎癥反應(yīng)也參與了該過程[7]。另一個(gè)重要的影響因素是遺傳因素。CTLA-4 相關(guān)突變被報(bào)道與復(fù)雜的免疫失調(diào)綜合征相關(guān),而其在小鼠上的缺失會(huì)導(dǎo)致致死性的自身免疫反應(yīng)[8]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn),CTLA-4 表達(dá)與自身免疫疾病相關(guān),但仍需更多相關(guān)研究的證實(shí)[9]。

    2.1 垂體炎

    ICIs 誘導(dǎo)的垂體炎是其最常見的內(nèi)分泌不良反應(yīng)之一。免疫治療相關(guān)垂體炎的發(fā)生與過度免疫激活相關(guān),是一種自身免疫反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明,7 例發(fā)生垂體炎的接受免疫抑制劑患者以及反復(fù)注射CTLA-4 抑制劑的小鼠體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了相關(guān)抗垂體抗體,同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)CTLA-4相關(guān)垂體內(nèi)分泌細(xì)胞也參與了補(bǔ)體激活過程,引起炎癥反應(yīng)[10]。此外,在人體正常垂體以及垂體瘤患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了CTLA-4的表達(dá),進(jìn)一步證明了垂體炎的發(fā)生與CTLA-4 的ICIs 相關(guān)性[11]。有研究通過尸檢明確了應(yīng)用CTLA-4 的ICIs 治療患者的垂體中有CT?LA-4 強(qiáng)表達(dá),且其表達(dá)程度與垂體炎臨床癥狀呈正相關(guān)[12]。有別于CTLA-4 抑制劑相關(guān)垂體炎,PD-1抑制劑導(dǎo)致的垂體炎則可能是Ig4 相關(guān)垂體炎[13]。腺垂體細(xì)胞以及垂體淋巴細(xì)胞中有PD-1的表達(dá),而垂體瘤浸潤性淋巴細(xì)胞中則有PD-L1 的表達(dá),這可能是PD-1抑制劑引起垂體炎的病理機(jī)制[14]。

    CTLA-4 和PD-1 的ICIs 所致垂體炎發(fā)病機(jī)制不同,導(dǎo)致了其發(fā)病率也各不相同。研究表明,接受ipilimumab 單藥治療或聯(lián)合治療時(shí)患者垂體炎的發(fā)生率較nivolumab 和pembrolizumab 更高[15]。研究顯示,ipilimumab 相關(guān)垂體炎的發(fā)病率為8%[16],而另一項(xiàng)研究則表明ipilimumab 相關(guān)垂體炎的發(fā)病率為11%左右(1.5%~25%)[17]。PD-1抑制劑所致的垂體炎發(fā)病率更低,有研究表明為0.5%[15],另一項(xiàng)研究則顯示CTLA-4 和PD-1 聯(lián)合治療的發(fā)病率為8%[18]。總之,ICIs引起的垂體炎常見于60歲以上的男性,男性比女性風(fēng)險(xiǎn)高2~5倍[7,19]。

    垂體炎是最常見的ICIs相關(guān)不良反應(yīng),通常發(fā)生于使用ICIs后的第8~10周,最早可在第4周,最晚則發(fā)生于治療后第19 個(gè)月[1,16,20]。患者的臨床表現(xiàn)各異,典型癥狀包括頭痛、惡心、全身乏力、視力改變以及低血壓等,其他少見的臨床表現(xiàn)還有精神錯(cuò)亂、記憶力減退、厭食、低鈉血癥、性功能下降、閉經(jīng)以及尿崩癥等[7],這些癥狀的發(fā)生與患者腫瘤類型無關(guān)。由于垂體炎患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜,且與腫瘤進(jìn)展引起的垂體炎癥狀相似,應(yīng)與感染、腫瘤等其他原因?qū)е碌拇贵w炎相區(qū)別[21]。由于垂體功能異常繼發(fā)改變包括繼發(fā)性甲狀腺功能減退、低促性腺激素性性腺功能減退和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退,發(fā)生率分別為7.6%、7.5%和6.1%[1]。促腎上腺皮質(zhì)激素(adre?nocorticotropic hormone,ACTH)、TSH、生長激素以及催乳素均有不同的改變[19]。垂體相關(guān)激素檢測和MRI 可以幫助診斷垂體炎。當(dāng)接受ICIs 治療的患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí),應(yīng)及時(shí)完善垂體MRI,同時(shí)評(píng)估垂體功能。如MRI 提示垂體炎但未發(fā)現(xiàn)垂體功能減退,仍需繼續(xù)監(jiān)測8 點(diǎn)皮質(zhì)醇水平,因?yàn)榇贵w功能減退可能會(huì)在后續(xù)階段出現(xiàn)[22]。如果患者出現(xiàn)口渴、多尿或多飲癥時(shí),還需要同時(shí)檢查血鈉、血滲透壓、尿滲透壓和尿比重等指標(biāo)[23]。當(dāng)垂體炎患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、電解質(zhì)紊亂、低血壓、意識(shí)模糊、神志不清甚至休克等癥狀時(shí),則需警惕腎上腺危象,如未及時(shí)處理可能危及生命[24]。

    2.2 甲狀腺功能異常

    ICIs 治療中另一常見的內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)是甲狀腺功能異常,包括甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退[25-26]。ICIs 患者發(fā)生甲狀腺功能異常的機(jī)制仍不明確,可能由過度的免疫激活隨后引起免疫或炎癥反應(yīng)所致[1,27]。部分研究認(rèn)為ICIs相關(guān)甲狀腺功能異常與Graves病不同,ICIs導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的患者甲狀腺攝取功能下降,且抗TSH 受體陰性[28-29]。此外,在ipilimumab 和nivolumab 聯(lián)合治療的患者中發(fā)現(xiàn),主要的病理學(xué)改變是甲狀腺濾泡和膠質(zhì)肉芽腫中出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤,這同樣顯示了ICIs導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)與Graves 病的不同[30]。另外也有研究報(bào)道了ipilimumab治療相關(guān)的Graves病,部分患者還出現(xiàn)了Graves 眼?。?1]。兩種發(fā)病機(jī)制的不同仍需更深入的研究證明。另外,18FDG-PET中甲狀腺功能異常患者的甲狀腺親和性也相應(yīng)增加[32]。

    在ICIs相關(guān)甲狀腺功能異常中,甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率低于甲狀腺功能減退,且甲亢多為甲減發(fā)生前的一過性變化[25]。與垂體炎恰好相反,ICIs相關(guān)的甲狀腺功能減退在女性中更為常見,而甲狀腺功能亢進(jìn)則在男性中更為常見[16,28,33]。在抗PD-1 或PD-L1 抗體治療過程中發(fā)生甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)高于抗CTLA-4 抗體治療,前者的發(fā)生率為4%~19.5%[34],后者為0~7.4%[35-36]。而在接受ipilimumab和nivolumab 聯(lián)合治療的患者中,甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率可達(dá)9.9%~22%[29,34]。研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1 抗體治療誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退的發(fā)生率為7.0%,抗PD-L1 抗體次之為3.9%,抗CT?LA-4 抗體最低為3.8%,而nivolumab 聯(lián)合ipilimumab治療患者甲狀腺功能減退的發(fā)生率高達(dá)13.2%;抗PD-1 抗體治療誘導(dǎo)的甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為3.2%,抗CTLA-4 抗體次之為1.7%,抗PD-L1 抗體最低為0.6%,nivolumab 聯(lián)合ipilimumab 治療患者甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為8.0%[37]。

    ICIs 相關(guān)甲狀腺功能異常也是其常見的內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)之一,在pembrolizumab相關(guān)治療中,甲狀腺毒癥一般發(fā)生在第3~21周[38],而另一項(xiàng)研究報(bào)道甲狀腺功能減退可以發(fā)生于第5~9 個(gè)月[16,28]。ICIs 誘導(dǎo)的甲狀腺功能異?;颊咄ǔo癥狀或僅有輕度癥狀,如甲狀腺功能亢進(jìn)者可能出現(xiàn)心動(dòng)過速、出汗、腹瀉和體質(zhì)量減輕;甲狀腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)包括疲勞、便秘、發(fā)冷、皮膚干燥和體質(zhì)量增加[39]。由于ICIs 誘導(dǎo)的甲狀腺功能異常發(fā)病率高且癥狀不明顯,建議ICIs 治療之前、治療后的第5 個(gè)周期以及這之后每3 個(gè)月均應(yīng)對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行測試。ICIs引起的Graves病則相對(duì)癥狀更為明顯,甚至可能出現(xiàn)甲狀腺危象[40]。ICIs 相關(guān)Graves 眼病的報(bào)道也相對(duì)較少,ipilimumab、tremelimumab 及nivolum?ab治療后均有發(fā)生Graves眼病,另外有1例男性患者經(jīng)nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療6周后甲狀腺功能、抗甲狀腺過氧化酶抗體及TSH受體刺激性抗體均正常,僅出現(xiàn)甲狀腺眼病樣眼眶炎綜合征[41-42]。

    2.3 腎上腺功能不全

    ICIs 引起的腎上腺功能不全大多是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全,也有少量原發(fā)性腎上腺功能不全的報(bào)道。目前ICIs 相關(guān)腎上腺功能不全的病理機(jī)制尚不明確。有研究表明在應(yīng)用ipilimumab 的晚期黑色素瘤患者中發(fā)生腎上腺功能不全,其雙側(cè)腎上腺的18FDG-PET攝取功能異常,提示腎上腺功能不全可能與雙側(cè)腎上腺腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[43]。

    有研究表明ICIs 引起的腎上腺功能不全的發(fā)生率為0.7%左右[37],抗CTLA-4抗體相關(guān)的原發(fā)性腎上腺功能不全的發(fā)生率為0.3%~1.5%[35,44],抗PD-1抗體也會(huì)誘發(fā)原發(fā)性腎上腺功能不全[45],Trainer 等[46]首次報(bào)道了nivolumab 誘導(dǎo)的原發(fā)性腎上腺衰竭。ICIs 引起的腎上腺功能不全發(fā)生時(shí)間在開始治療后2.5~4.3個(gè)月[34,47]。

    ICIs引起的腎上腺功能不全臨床表現(xiàn)復(fù)雜,包括乏力、血容量不足、低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖、發(fā)熱、腹痛、皮膚色素沉著、體質(zhì)量下降等[46]。另外,有病例報(bào)道應(yīng)用pembrolizumab 治療停藥后1個(gè)月的患者出現(xiàn)腎上腺危象,21-羥化酶抗體和腎上腺皮質(zhì)抗體陽性,最終出現(xiàn)腎上腺萎縮[48]。血皮質(zhì)醇和ACTH 是區(qū)分原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的關(guān)鍵,當(dāng)血皮質(zhì)醇降低,ACTH 升高,考慮原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥;若血皮質(zhì)醇和ACTH均降低,符合繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

    2.4 自身免疫性糖尿病

    ICIs 引起的自身免疫性糖尿病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,有研究表明自身免疫性糖尿病的發(fā)生與遺傳因素相關(guān)[49],部分患者存在易感的HLA基因型,包括DR3-DQ2、DR4-DQ8、DR4-DQ4 和DR9-DQ9等。在疾病發(fā)生過程中,PD-L1與配體PD-1和B7-1的結(jié)合被阻礙,導(dǎo)致T 細(xì)胞的激活失調(diào),從而導(dǎo)致胰腺β 細(xì)胞被浸潤破壞,最終引發(fā)自身免疫性糖尿?。?0]。另外有研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中PD-1的表達(dá)下調(diào),NK 細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平與胰島素水平、糖尿病病程呈正相關(guān),單核細(xì)胞上PD-1的表達(dá)水平與體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān),這提示PD-1 可能也參與2型糖尿病的發(fā)?。?1]。

    有研究表明ICIs 引起的自身免疫性糖尿病的發(fā)病率為1.5%,其中PD-1 抑制劑相關(guān)的發(fā)病率為1.8%,應(yīng)用ipilimumab治療的患者則未出現(xiàn)自身免疫性糖尿?。?2]。另外有研究顯示nivolumab相關(guān)的自身免疫性糖尿病發(fā)病率為0.9%,pembrolizumab 相關(guān)的自身免疫性糖尿病發(fā)病率則為0.2%[53]。PD-1 抑制劑相關(guān)自身免疫性糖尿病出現(xiàn)的平均時(shí)間在治療后第8.5(2~72)周[54],也有研究表明其平均發(fā)生時(shí)間為11(1~52)周[50]。

    ICIs 引起的自身免疫性糖尿病通常是以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)癥狀的1型糖尿?。?4],也有少數(shù)原有2型糖尿病應(yīng)用ICIs 后加重的報(bào)道[52]。通常,90%以上的1 型糖尿病會(huì)在確診時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病相關(guān)抗體陽性[55],然而ICIs引起的自身免疫性糖尿病報(bào)道中只有近50%的患者出現(xiàn)抗體陽性[56],但需進(jìn)一步研究證實(shí)。總之,ICIs引起的自身免疫性糖尿病患者多以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)癥狀,C 肽水平明顯減低,胰島β 細(xì)胞功能衰竭較快,需盡早診斷治療,必要時(shí)停止免疫治療直到血糖得到有效控制。

    2.5 甲狀旁腺功能低下

    ICIs引起的甲狀旁腺功能減退較為少見,目前僅有少數(shù)相關(guān)的病例報(bào)道[57-58]。Win等[57]報(bào)道了第1例聯(lián)合應(yīng)用ipilimumab 及nivolumab 后誘發(fā)的甲狀旁腺功能減退,表現(xiàn)為嚴(yán)重低鈣血癥和高磷血癥。另有研究表明,PD-1 抑制劑與低鈣血癥之間具有顯著性相關(guān),其低血鈣癥達(dá)到嚴(yán)重程度(3級(jí)或更高)的比例高達(dá)13.0%,且與劑量大小相關(guān),但未對(duì)發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入的研究[59]。Piranavan 等[58]報(bào)道的另1 例niv?olumab 治療甲狀旁腺功能減退患者中,發(fā)現(xiàn)鈣敏感受體抗體水平升高。相關(guān)ICIs 引起的甲狀旁腺功能減退相關(guān)報(bào)道較少,仍需更多的病例總結(jié)和試驗(yàn),臨床醫(yī)生在診治過程中應(yīng)注意血鈣、血磷及甲狀旁腺激素的改變。

    3 結(jié)語

    ICIs應(yīng)用范圍廣泛,能夠顯著延長腫瘤患者的生存期,給許多晚期惡性腫瘤患者帶來新的希望,但同時(shí)也伴發(fā)有多種ICIs相關(guān)不良反應(yīng),其中內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)病機(jī)制不明,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,嚴(yán)重者可危及生命,是ICIs 相關(guān)不良反應(yīng)研究的重點(diǎn),需進(jìn)行更多相關(guān)機(jī)制的研究、臨床數(shù)據(jù)的報(bào)道分析,從而幫助臨床醫(yī)生獲得更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),提高對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)的診治能力。

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