失眠與緊張性頭痛及其誘因間關(guān)系的研究進(jìn)展

代瑞紅，廖曉陽

緊張性頭痛是最普遍的神經(jīng)系統(tǒng)疾病［1］，也是世界上第二常見的疾?。?］。緊張性頭痛可分為3種主要亞型：偶發(fā)性緊張性頭痛（每月頭痛發(fā)作時(shí)間＜1 d）、頻發(fā)性緊張性頭痛（每月頭痛發(fā)作時(shí)間為1～14 d）、慢性緊張性頭痛（每月頭痛發(fā)作時(shí)間≥15 d）。最近的一項(xiàng)針對(duì)全球緊張性頭痛患病率調(diào)查顯示，成年人發(fā)作性緊張性頭痛的年患病率為42%，其中2%～3%的成年人為慢性緊張性頭痛［3］。緊張性頭痛在頻繁發(fā)作或慢性發(fā)作時(shí)會(huì)導(dǎo)致身心功能障礙，且緊張性頭痛的終生患病率高達(dá)89%，目前已經(jīng)導(dǎo)致全世界720萬人身心功能障礙，造成了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。緊張性頭痛的許多誘因已經(jīng)明確，如焦慮、抑郁、5-羥色胺（5-HT）、疼痛及疼痛敏感性上升等。近年來睡眠障礙也被明確為緊張性頭痛的第二大常見誘因［5］，其中失眠被認(rèn)為是緊張性頭痛頻率增加的主要危險(xiǎn)因素［6-8］。據(jù)報(bào)道，26%～72%的緊張性頭痛患者缺乏睡眠［9-10］。本文旨在對(duì)失眠與緊張性頭痛及其誘因之間關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高基層醫(yī)生對(duì)失眠和緊張性頭痛的認(rèn)識(shí)，為緊張性頭痛高危人群的預(yù)防及治療提供參考。

1 失眠與緊張性頭痛的雙向關(guān)系

目前失眠在國際睡眠障礙分類第三版（ICSD-3）中被定義為“在充足的睡眠機(jī)會(huì)和良好的睡眠環(huán)境下仍持續(xù)出現(xiàn)入睡困難、睡眠時(shí)間減少、睡眠中斷或睡眠質(zhì)量下降等癥狀，并引起相關(guān)的日間功能損害”［11］。除了睡眠不足之外，睡眠質(zhì)量差也可能是偶發(fā)性、頻發(fā)性緊張性頭痛轉(zhuǎn)為慢性緊張性頭痛的危險(xiǎn)因素［12］。一項(xiàng)來自香港社區(qū)的研究顯示，在調(diào)整了其他精神病合并癥后，失眠癥患者發(fā)生緊張性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加〔OR=2.3，95% CI（1.1，5.0）〕［13］。很多研究也顯示了緊張性頭痛會(huì)導(dǎo)致失眠的發(fā)生。UHLIG等［8］研究顯示，患有緊張性頭痛的受試者的失眠發(fā)生率比未患有頭痛的受試者高1.8倍。第三次Nord-Tr?ndelag健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患有緊張性頭痛的患者在11年后發(fā)生失眠的風(fēng)險(xiǎn)增加40%〔RR=1.4，95% CI（1.2，1.8）〕［14］。一項(xiàng)針對(duì)韓國一般人群的研究顯示，緊張性頭痛者失眠發(fā)生率〔失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）總分≥10分〕明顯高于無頭痛者（13.2%與5.8%，P＜0.001）［15］，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)患有非偏頭痛的人群在11年后出現(xiàn)失眠的風(fēng)險(xiǎn)增加〔OR=1.7，95% CI（1.5，1.8）〕［15］；考慮到大多數(shù)非偏頭痛可歸為緊張性頭痛，因此這些發(fā)現(xiàn)表明失眠和緊張性頭痛具有雙向關(guān)系［16］。

2 失眠與緊張性頭痛誘因的關(guān)系

2.1 失眠、緊張性頭痛與焦慮、抑郁 緊張性頭痛是世界上最常見的一種慢性頭痛，病因仍未清楚，目前情緒和心理問題如抑郁、焦慮、緊張和沮喪已經(jīng)被確定為緊張性頭痛的誘因［9］。緊張性頭痛通常合并焦慮和抑郁。有研究報(bào)道，9.5%的緊張性頭痛患者患有焦慮癥，而14.2%的緊張性頭痛患者患有抑郁癥［17］。一項(xiàng)意大利研究顯示，緊張性頭痛者中分別有53.4%、36.9%合并焦慮、抑郁［18］。美國一項(xiàng)基于臨床的研究表明，慢性緊張性頭痛患者焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為17%、21%［19］。一項(xiàng)來自韓國的頭痛睡眠研究（KHSS）對(duì)韓國19～69歲人群的頭痛問題進(jìn)行了全國性橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示在2 695例受訪者中570例受訪者（21.2%）確定患有緊張性頭痛，在調(diào)整了社會(huì)人口學(xué)資料（年齡、性別、教育水平和居住面積大?。┖鸵钟舭Y之后，緊張性頭痛受訪者的焦慮發(fā)生率（9.5%）高于非頭痛受訪者（5.3%）〔OR=1.9，95% CI（1.3，2.7）〕；同樣調(diào)整了社會(huì)人口學(xué)資料和焦慮癥后，緊張性頭痛受訪者的抑郁發(fā)生率（4.2%）高于非頭痛受訪者（1.8%）〔OR=2.5，95% CI（1.4，4.3）〕［20］。

失眠加重焦慮、抑郁，焦慮、抑郁又可以導(dǎo)致失眠。焦慮、抑郁、睡眠差是慢性頭痛預(yù)后不良相關(guān)的潛在因素，在這些因素中，特別需要注意的是情緒低落通常與睡眠障礙有關(guān)，即焦慮、抑郁與失眠有關(guān)［21］。有研究顯示，失眠與焦慮、抑郁具有神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)性［22-24］。失眠和焦慮均是導(dǎo)致成年人睡眠問題和精神疾病的原因［25-26］。40%～92%的失眠發(fā)生在精神疾病背景下［25-27］。研究顯示，失眠患者焦慮癥的患病率為20%～30%［28-29］，同時(shí)失眠也是焦慮癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［27，30-32］。FORD等［27］分析了美國國家心理健康研究所流行病學(xué)領(lǐng)域研究的7 954例受試者睡眠障礙與精神疾病之間的關(guān)系，其中失眠患者占10%，且失眠患者較沒有睡眠障礙者更容易罹患焦慮癥（23.9%與10.0%，P＜0.001）。一項(xiàng)納入2 363例受試者的縱向研究顯示，受試者1年內(nèi)失眠發(fā)生率為14.6%；與未患焦慮癥的受試者相比，患有焦慮癥者失眠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高；且年齡是受試者失眠超過1年的重要危險(xiǎn)因素〔RR=1.10，95% CI（1.03，1.18）〕［32］；JANSSON-FR?JMARK等［30］在1年的時(shí)間里對(duì)1 498例受試者進(jìn)行了總體抽樣調(diào)查，研究了焦慮與失眠之間的關(guān)系，與MORPHY等［32］研究結(jié)果類似，其發(fā)現(xiàn)與低焦慮患者相比，高焦慮患者發(fā)生失眠的可能性明顯更高〔OR=4.27，95% CI（2.63，6.94），P＜0.01〕。還有研究表明，即使控制了抑郁癥和其他與健康相關(guān)的因素，焦慮也是老年人失眠嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［33］。

2.2 失眠、緊張性頭痛與5-HT 在失眠、緊張性頭痛的發(fā)病機(jī)制中，5-HT具有重要作用。

2.2.1 5-HT在緊張性頭痛中的作用機(jī)制 5-HT本身具有收縮血管的作用，同時(shí)由于應(yīng)激反應(yīng)、交感神經(jīng)興奮產(chǎn)生血栓素A也促進(jìn)了5-HT對(duì)血管的收縮作用，所以5-HT在調(diào)節(jié)疼痛中起主要作用［34］。有研究顯示，血小板對(duì)5-HT的儲(chǔ)存具有一定的干擾作用［35］，從而導(dǎo)致緊張性頭痛發(fā)作期間機(jī)體5-HT釋放增加［36-37］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，緊張性頭痛患者血液5-HT水平較對(duì)照組升高［38］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，緊張性頭痛組血漿5-羥吲哚乙酸水平顯著降低（P＜0.05），這表明在頭痛發(fā)作期5-HT的分解代謝可能降低［39］。上述研究表明5-HT參與并影響了緊張性頭痛的病理生理過程。

2.2.2 5-HT在失眠中的作用機(jī)制 越來越多的研究證實(shí)5-HT與失眠有因果關(guān)系［40-41］。有研究顯示，5-HT與睡眠準(zhǔn)備、觸發(fā)及維持有關(guān)［42］。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，5-HT直接參與了睡眠觸發(fā)和維持：中縫核的5-HT分布有限，很容易發(fā)生電解質(zhì)紊亂，而當(dāng)貓腦橋中發(fā)生電解質(zhì)紊亂時(shí)則出現(xiàn)了嚴(yán)重的失眠現(xiàn)象（持續(xù)時(shí)間10～15 d）［43］。雖然這些研究結(jié)果還存在一定爭(zhēng)議，但還是從中獲得了長期失眠與腦內(nèi)5-HT降低有關(guān)的證據(jù)［43-44］。也有其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)間接證明了失眠影響5-HT的代謝，如睡眠剝奪顯著增加了大鼠大腦中的5-羥吲哚乙酸/5-HT的比例，表明5-HT代謝轉(zhuǎn)換增加［45］。

2.3 失眠、緊張性頭痛與疼痛 慢性疼痛包括慢性緊張性頭痛，且與失眠有關(guān)［46］。有研究顯示，失眠和疼痛感知有較高的相關(guān)性［47］?；加新跃o張性頭痛的患者與疼痛的關(guān)聯(lián)表現(xiàn)為失眠增加機(jī)體對(duì)疼痛刺激反應(yīng)的興奮性，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)觸發(fā)痛覺過敏反應(yīng)［48-49］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，失眠與緊張性頭痛疼痛強(qiáng)度之間存在顯著關(guān)聯(lián)，其數(shù)據(jù)證實(shí)短時(shí)間的睡眠（＜6 h）與頭痛的疼痛強(qiáng)度具有明顯的相關(guān)性［50］。此外，具有失眠癥狀的緊張性頭痛患者也表現(xiàn)出較低的疼痛閾值［51］。BEZOV等［52］認(rèn)為，緊張性頭痛患者對(duì)疼痛敏感的基礎(chǔ)在于失眠可增強(qiáng)中樞對(duì)疼痛的敏感性。

在患有慢性頭痛的患者中，失眠似乎是最常見的睡眠障礙。疼痛會(huì)導(dǎo)致情緒障礙、睡眠障礙，從而降低疼痛閾值并增加疲勞感［53］。BENITO-GONZáLEZ 等［54］報(bào)道，患有慢性緊張性頭痛的受試者對(duì)疼痛的敏感性較高，而其在1年的隨訪時(shí)間內(nèi)睡眠質(zhì)量會(huì)逐漸降低，且中度至重度疼痛受試者的失眠程度要比輕度疼痛者更嚴(yán)重。SKARPSNO等［55］研究證實(shí)與無疼痛的受試者相比，患有慢性肌肉骨骼疼痛的受試者患失眠癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。

3 小結(jié)

綜上所述，失眠與緊張性頭痛及緊張性頭痛的其他誘因（焦慮、抑郁、5-HT、疼痛）之間關(guān)系密切，失眠可能通過多種直接或間接的機(jī)制增加緊張性頭痛的發(fā)作次數(shù)，但其潛在的發(fā)生機(jī)制仍不明確，尤其是失眠對(duì)緊張性頭痛患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周感受器的影響仍然不清楚。未來的研究應(yīng)側(cè)重于從神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、分子學(xué)水平研究失眠及緊張性頭痛確切的發(fā)病機(jī)制，而這也需要較多、質(zhì)量較高的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)應(yīng)提高基層醫(yī)生及患者對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)和干預(yù)，這可能對(duì)緊張性頭痛的預(yù)防及治療具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：代瑞紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章撰寫、論文修訂；廖曉陽負(fù)責(zé)整體文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制及審校并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。