無癥狀性腦梗死與睡眠障礙共病的研究進(jìn)展

曾婷，譚華

無癥狀性腦梗死（silent brain infarction，SBI）常無明確的卒中史、典型的臨床癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，需通過顱腦影像學(xué)或尸檢發(fā)現(xiàn)。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，老年人群SBI發(fā)病率為8%～28%，是癥狀性腦梗死的10倍，且會隨年齡的增長而增加［1］。SBI并非完全無癥狀，通過仔細(xì)詢問病史可以發(fā)現(xiàn)部分患者可能存在頭暈、頭痛、睡眠障礙、記憶力下降等非特異性神經(jīng)功能損害的表現(xiàn)。目前，有大量臨床研究表明腦卒中患者較一般人群更易伴發(fā)睡眠障礙，而睡眠障礙也可加重血管危險因素，增加卒中發(fā)病風(fēng)險，二者存在相互促進(jìn)的關(guān)系［2］。SBI作為腦梗死類型中的一種，與睡眠障礙也存在一定聯(lián)系，但由于SBI的臨床特征，本身常被臨床醫(yī)生忽視，睡眠問題便更不受關(guān)注，國內(nèi)外也缺乏相關(guān)研究報道。因此，本文對SBI與睡眠障礙共病的可能發(fā)生機(jī)制以及可能伴發(fā)的負(fù)面影響進(jìn)行了綜述，旨在提高臨床醫(yī)生對其關(guān)注度。

1 SBI后睡眠障礙

睡眠障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥，常會對患者的預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。研究表明，腦卒中急性期有70%以上的患者存在不同形式及程度的睡眠障礙，顯著高于一般人群［2］。腦卒中后睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜［3］，目前尚不完全清楚，推測可能與腦水腫、腦血流量減少、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子失調(diào)、社會心理因素等相關(guān)。SBI作為腦梗死類型中的一種，臨床上雖無典型的神經(jīng)功能損害癥狀及體征，但影像學(xué)上有明確的梗死病灶，故睡眠障礙的發(fā)生可能與這些腦損傷因素有關(guān)。

1.1 與睡眠相關(guān)的解剖部位損傷 研究表明，顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)的SBI中有80%～90%的梗死病灶位于皮質(zhì)下［4］。另外，也有文獻(xiàn)報道，SBI常發(fā)生于小腦和腦干［5］。腦卒中部位與睡眠障礙的發(fā)生密切相關(guān)，有研究顯示，皮質(zhì)下卒中患者睡眠障礙發(fā)生率最高［6］，分析其原因可能與調(diào)節(jié)睡眠的核團(tuán)多數(shù)位于丘腦、下丘腦等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)有關(guān)。丘腦具有維持人體覺醒及意識狀態(tài)的重要作用［7］，若丘腦損傷引起覺醒通路被阻斷，則可能導(dǎo)致覺醒障礙、嗜睡或總體睡眠時間增多。同時，腦干區(qū)域的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)通路與快速動眼睡眠行為障礙的發(fā)生密切相關(guān)［8］，而腦干的腦橋及延髓部位損傷累及呼吸中樞時，也會明顯加重睡眠呼吸紊亂。由于臨床上大部分的SBI是于體檢時無意發(fā)現(xiàn)的，而此時患者的腦實質(zhì)已受損，且受損部位多數(shù)位于與睡眠密切相關(guān)的解剖部位，故可增加睡眠障礙的發(fā)生風(fēng)險。

1.2 與睡眠穩(wěn)態(tài)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào) SBI后腦組織損傷引起的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂也可導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生。丘腦中的γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)可通過參與調(diào)節(jié)鈣離子通道而影響睡眠的穩(wěn)態(tài)，若丘腦損傷破壞了其平衡便可引發(fā)睡眠障礙［9］。還有研究顯示，丘腦結(jié)構(gòu)損傷可導(dǎo)致白介素17（IL-17）水平升高，從而誘發(fā)炎性反應(yīng)并參與睡眠障礙［10］。另外，位于下丘腦外側(cè)的Orexin能神經(jīng)元發(fā)出纖維投射到腦干，可參與維持大腦覺醒［11］，而下丘腦損傷所致的嗜睡便可能與此神經(jīng)元通路的變化有關(guān)。腦干的乙酰膽堿能以及去甲腎上腺素能神經(jīng)元也在睡眠-覺醒系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起著重要作用。因此，SBI后睡眠障礙的發(fā)生可能與腦實質(zhì)損害引起的神經(jīng)遞質(zhì)正常通路被破壞以及細(xì)胞因子的異常變化有關(guān)。

1.3 SBI后情感障礙對睡眠的影響 目前，已有大量臨床研究表明SBI可增加焦慮抑郁、情感淡漠等情感障礙的發(fā)生風(fēng)險。SBI患者抑郁的發(fā)病率約為25%［12］，而老年患者可高達(dá)40%～50%［13］。另還有研究顯示，在以頭暈為主訴的SBI患者中約有47.7%的患者存在焦慮，約43.9%的患者存在抑郁［14］。焦慮、抑郁與睡眠障礙的關(guān)系在多數(shù)研究中已得到證實，焦慮癥狀是未來睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險增加的重要標(biāo)志［15］，而抑郁是睡眠障礙發(fā)病最重要的危險因素［16］。同時，情感淡漠在SBI患者中也具有較高的發(fā)病率，約為37%［17］。在有學(xué)者指出，卒中后睡眠障礙與情感淡漠的發(fā)生具有密切聯(lián)系［18］。在有關(guān)阿爾茨海默病的研究中也發(fā)現(xiàn)，存在情感淡漠的患者睡眠質(zhì)量更差，其主要表現(xiàn)為夜間覺醒次數(shù)增多和日間活動減少［19］。SBI患者情感障礙的發(fā)病率較高，而情感障礙的發(fā)生又可影響患者睡眠質(zhì)量，故SBI后睡眠障礙的發(fā)生與伴發(fā)的情感障礙密切相關(guān)。

1.4 SBI患者基礎(chǔ)疾病對睡眠的影響 一項針對SBI流行病學(xué)的Meta分析結(jié)果顯示，高血壓、代謝綜合征、頸動脈狹窄和慢性腎臟疾病與SBI的發(fā)生密切相關(guān)，且合并這些疾病的患者SBI發(fā)病率更高［20］。SBI患者常合并慢性腎臟病、高血壓、糖尿病等，而這些慢性病也可能是影響患者睡眠質(zhì)量的重要原因。高血壓、糖尿病可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起動脈粥樣硬化或血管狹窄，導(dǎo)致與睡眠相關(guān)區(qū)域的腦部血流灌注不足，最終引發(fā)睡眠障礙。高血壓患者容易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，而由此引發(fā)的軀體不適或疼痛也可影響睡眠。糖尿病患者由于下丘腦-垂體-腎上腺軸或交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，可導(dǎo)致夜間睡眠時間縮短［21］。同時，由于交感-迷走神經(jīng)系統(tǒng)失衡以及調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的褪黑激素水平異常等原因，慢性腎臟病患者也普遍存在睡眠質(zhì)量下降［22］。因此，SBI患者基礎(chǔ)疾病與睡眠障礙密切相關(guān)，可增加睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險。

本文要點：

無癥狀性腦梗死（SBI）作為腦梗死的一種特殊類型，具有較高的發(fā)病率，且與睡眠障礙存在一定的聯(lián)系。在臨床上，由于SBI癥狀的隱蔽性，常被臨床醫(yī)生忽視，其睡眠問題更不受關(guān)注。本文對SBI與睡眠障礙共病的可能發(fā)生機(jī)制以及可能伴發(fā)的負(fù)面影響進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)SBI與睡眠障礙共病有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、癡呆及焦慮和抑郁等精神障礙，最終還可能引起卒中復(fù)發(fā)，形成惡性循環(huán)。目前，關(guān)于SBI與睡眠障礙的關(guān)系研究較少，故未來應(yīng)在此方向進(jìn)行更深入的研究，以便為臨床防治該類疾病提供參考依據(jù)。

2 睡眠障礙對SBI發(fā)生的影響

睡眠障礙的類型眾多，根據(jù)《國際睡眠障礙分類-第3版》［23］可分為八類，包括失眠，睡眠相關(guān)呼吸障礙，中樞性嗜睡，晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙，異態(tài)睡眠，睡眠相關(guān)運動障礙，獨立、正常變異及尚未定義的癥狀，其他睡眠障礙；而在臨床上患者主要表現(xiàn)為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）、快速動眼睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）、睡眠時間減少或增多、睡眠-覺醒障礙、不寧腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）等。睡眠障礙可增加腦梗死的發(fā)生風(fēng)險，不同類型的睡眠障礙可能通過不同的機(jī)制影響SBI的發(fā)病。

2.1 OSAHS 目前，針對OSAHS與SBI的關(guān)系研究較多，多數(shù)研究認(rèn)為OSAHS可能是導(dǎo)致SBI發(fā)病的重要危險因素［24］。OSAHS以上氣道阻力增加而引發(fā)的睡眠中間反復(fù)呼吸暫停為特征，常導(dǎo)致患者夜間間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)被破壞［25］。同時，OSAHS引起的間歇性缺氧可導(dǎo)致炎性細(xì)胞活化及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［26］，從而加重腦小血管的損傷，促使SBI的發(fā)生。此外，低氧狀態(tài)可使交感神經(jīng)激活而引起血管收縮，導(dǎo)致血壓持續(xù)升高［27］，故OSAHS被認(rèn)為是高血壓發(fā)展及惡化最常見的因素，而高血壓所致的微血管損傷及血管收縮則進(jìn)一步加重了缺血性病變，最終也可導(dǎo)致SBI的發(fā)生。

2.2 睡眠時間 睡眠時間與卒中的發(fā)生具有密切聯(lián)系。在一項大型的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，每晚睡眠時間＞8 h的觀察對象與睡眠時間為6～8 h者相比，其卒中風(fēng)險明顯增加［28］。另有研究表明，睡眠時間＜7.5 h的患者腦梗死發(fā)生風(fēng)險是睡眠時間＞7.5 h者的2.21倍，且這種發(fā)病風(fēng)險在SBI患者中更為突出［29］。GE等［30］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，長睡眠時間可導(dǎo)致卒中發(fā)生風(fēng)險增加，而短睡眠時間是否能影響卒中的發(fā)生仍存在爭議，未來還需要更多的研究證實。但無論睡眠時間減少還是增多，均與高血壓、糖尿病及肥胖的發(fā)生具有顯著相關(guān)性［31］，而這些疾病又可增加SBI患病風(fēng)險，故異常的睡眠時間可能通過加重腦血管病危險因素而影響SBI的發(fā)生。

2.3 其他 RLS以小腿不適感并伴有強(qiáng)烈的小腿活動愿望為特征，常導(dǎo)致患者睡眠中斷。有研究表明，RLS與卒中可能存在互為因果的關(guān)系，二者的發(fā)病機(jī)制具有關(guān)聯(lián)［32］。COSENTINO等［33］發(fā)現(xiàn)連續(xù)入組的87例RLS患者中有14例（16.1%）被診斷為腦血管病，提示RLS患者可能更易發(fā)生腦卒中。RLS患者的交感神經(jīng)過度興奮、腦血流調(diào)節(jié)障礙及睡眠中斷所致情緒障礙可能會促使卒中的發(fā)生［32］。另外，睡眠-覺醒周期的失調(diào)也可通過引發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂以及內(nèi)環(huán)境的變化而增加卒中風(fēng)險［34］。同時，有研究發(fā)現(xiàn)RBD患者也可伴發(fā)睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換的異常［35］，由此可能間接影響卒中的發(fā)生。由于不同類型的睡眠障礙存在不同的發(fā)病機(jī)制和臨床特征，故而對SBI的發(fā)病及其嚴(yán)重程度產(chǎn)生不同的影響。

3 SBI與睡眠障礙共病的負(fù)面影響

3.1 認(rèn)知障礙 有研究顯示，SBI患者較一般人群更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙及癡呆［1］。DEBETTE等［36］通過對2 229例社區(qū)人群進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SBI與癡呆風(fēng)險增加相關(guān)，且是癡呆發(fā)生的危險因素。有學(xué)者推測，SBI后認(rèn)知障礙的發(fā)生可能與腦小血管所致長期缺血引起相應(yīng)腦區(qū)血流灌注不足、導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧而加快細(xì)胞凋亡進(jìn)程有關(guān)［37］。已有大量關(guān)于睡眠障礙與認(rèn)知功能關(guān)系的研究表明，睡眠是人類正常認(rèn)知活動的必要保障，睡眠受損可導(dǎo)致不同認(rèn)知領(lǐng)域水平的下降［38-39］。近期BERNSTEIN等［40］的一項研究發(fā)現(xiàn)，慢性失眠對老年人的執(zhí)行功能有不利影響。OSAHS作為常見的睡眠障礙疾病，因患者頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，也常導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。因此，若SBI合并睡眠障礙則可能進(jìn)一步增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重癡呆。

3.2 精神障礙 研究表明，多數(shù)SBI患者可伴發(fā)焦慮、抑郁、情感淡漠等精神障礙［12-14，17］。焦慮、抑郁等精神障礙的發(fā)生可能與SBI后腦實質(zhì)損害引起的5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)。良好的睡眠對情緒的調(diào)節(jié)和穩(wěn)定具有重要作用，若長期存在睡眠障礙也可導(dǎo)致焦慮、抑郁等情緒障礙的發(fā)生。一項前瞻性研究顯示，異常的睡眠時間可增加患者焦慮、抑郁的發(fā)病率，伴有慢性失眠的患者也較一般人群更易出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀［41］。因此，SBI與睡眠障礙共病可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的精神障礙。

3.3 卒中復(fù)發(fā) 一項針對SBI患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其5年內(nèi)卒中發(fā)生率為3%～10%，是無SBI患者的2倍［1］。DEBETTE等［36］的研究也證實SBI是卒中復(fù)發(fā)的危險因素。有研究表明SBI是未來癥狀性腦梗死發(fā)生風(fēng)險增加的重要影像學(xué)標(biāo)志，且SBI患者癥狀性腦梗死的發(fā)病率顯著高于非SBI患者［42］。此外，睡眠障礙也可通過影響腦血管病危險因素而增加患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險。SBI與睡眠障礙可同時影響腦卒中的發(fā)生，進(jìn)一步增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。

綜上所述，SBI具有較高的發(fā)生率，且與睡眠障礙存在聯(lián)系，二者可能互為因果關(guān)系。SBI與睡眠障礙共病有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、癡呆及焦慮和抑郁等精神障礙，最終還可能引起卒中復(fù)發(fā)，形成惡性循環(huán)。SBI由于其癥狀的隱蔽性，常不被臨床醫(yī)生重視，而其與睡眠障礙的關(guān)系研究報道較少。鑒于SBI與睡眠障礙的共病可能導(dǎo)致嚴(yán)重的負(fù)面影響，故未來應(yīng)在此方向進(jìn)行更深入的研究，以便為臨床防治該類疾病提供參考依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：曾婷負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、資料收集與整理，撰寫論文并進(jìn)行中英文修訂；譚華負(fù)責(zé)論文審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。