豬鏈球菌2 型通過(guò)誘導(dǎo)胸腺萎縮引起宿主免疫抑制

豬鏈球菌是重要的人畜共患病病原體之一，對(duì)全球的養(yǎng)豬業(yè)及人類(lèi)健康均具有重大的影響。豬鏈球菌感染豬和人后引起的臨床癥狀包括：腦膜炎、敗血病、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎和肺炎。在某些人類(lèi)病例中，由于該細(xì)菌感染引起的鏈球菌中毒休克綜合征而致命，其發(fā)病特征是急性高燒、血管萎縮、低血壓、全身性休克和多器官功能衰竭。胸腺是T 淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟的中樞免疫器官，對(duì)宿主的先天性免疫和特異性免疫均至關(guān)重要。盡管人們對(duì)豬鏈球菌的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了廣泛的研究，但其對(duì)中樞免疫器官損害的研究卻很少，尤其是對(duì)胸腺的損傷、損傷機(jī)制及其在疾病中的作用仍不清楚。

近期，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所以蔡雪輝研究員為首席的豬免疫抑制病研究團(tuán)隊(duì)在《Infection and Immunity》期刊上發(fā)表了題為“Streptococcus suis serotype 2 infection causes host immunomodulation through Induction of thymic atrophy”的研究論文。該論文研究了豬鏈球菌2 型感染能夠引起宿主的胸腺萎縮及引起胸腺萎縮的機(jī)制，從而揭示了豬鏈球菌感染引起的胸腺萎縮可能是一直未被發(fā)現(xiàn)的豬鏈球菌的另一個(gè)致病機(jī)制，它可能導(dǎo)致宿主的免疫抑制。該研究首先用C57BL/6 小鼠為感染模型，用豬鏈球菌2 型700794 株進(jìn)行感染，可見(jiàn)感染后小鼠胸腺比對(duì)照組小鼠胸腺減小了50%到80%；HE 染色的病理組織切片觀察可見(jiàn)感染小鼠的胸腺小葉明顯減小，淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著減少，胸腺皮質(zhì)和髓質(zhì)邊界模糊。病理組織切片和電鏡觀察均可見(jiàn)萎縮的胸腺內(nèi)有凋亡小體的存在。TUNEL 法及免疫熒光共定位顯示豬鏈球菌感染誘導(dǎo)凋亡的胸腺細(xì)胞包括CD3+T、CD14+T 和胸腺上皮細(xì)胞。進(jìn)一步研究顯示：豬鏈球菌感染上調(diào)了小鼠胸腺組織內(nèi)caspase-3、caspase-8 和caspase-9 的表達(dá)，并通過(guò)上調(diào)Bax 的表達(dá)，下調(diào)Bcl-xl 和Bcl2 的表達(dá)導(dǎo)致線粒體膜通透性改變，促使細(xì)胞色素C（ CytC）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）從線粒體中大量釋放到細(xì)胞質(zhì)中。CytC 的釋放進(jìn)一步促進(jìn)了caspase 依賴的細(xì)胞凋亡，而AIF 則轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中觸發(fā)染色質(zhì)凝聚、DNA 斷裂，使細(xì)胞核發(fā)生凋亡。因此，豬鏈球菌通過(guò)激活A(yù)IF 介導(dǎo)的p53 信號(hào)通路誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞的凋亡和caspase 依賴性途徑介導(dǎo)的胸腺細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致了胸腺中CD3+胸腺細(xì)胞的減少，繼而使外周血中CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量減少，促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IL-12（p70）、TNF 和IL-10 的分泌失調(diào)，從而下調(diào)了宿主的免疫反應(yīng)。

此外，該研究還首次證實(shí)了不同血清型的高毒力菌株均可以引起感染小鼠發(fā)生嚴(yán)重的胸腺萎縮，中等毒力的菌株可以引起小鼠輕度的胸腺萎縮，而無(wú)毒力的菌株不引起小鼠胸腺萎縮。這些結(jié)果表明，豬鏈球菌誘導(dǎo)小鼠胸腺萎縮的能力與菌株毒力有關(guān)而與血清型無(wú)關(guān)。過(guò)去報(bào)道豬鏈球菌疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)時(shí)未提及胸腺萎縮的現(xiàn)象，該研究進(jìn)一步在豬感染模型中測(cè)試了兩個(gè)高毒力菌株700794（血清2 型）和BM0806（血清7 型）引起胸腺萎縮的能力，首次發(fā)現(xiàn)了臨床常見(jiàn)的2、7 血清型高致病性豬鏈球菌均可以引起豬的胸腺萎縮。

綜上所述，豬鏈球菌通過(guò)caspase 依賴的信號(hào)通路以及由AIF 介導(dǎo)的p53 信號(hào)通路誘導(dǎo)感染小鼠的胸腺細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致其嚴(yán)重的胸腺萎縮。胸腺細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致了外周血中的T 淋巴細(xì)胞群體的異常和細(xì)胞因子分泌的失調(diào)，改變了機(jī)體對(duì)病原的正常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制。