中藥在肺癌放射增敏中的作用研究進(jìn)展

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科，天津 300070）

我國(guó)一直是肺癌的高發(fā)病率和高病死率國(guó)家，目前臨床上對(duì)于肺癌尤其是中晚期肺癌患者的治療，以手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療等多學(xué)科綜合治療與個(gè)體化治療相結(jié)合的模式為主[1]。其中中藥在肺癌治療中的優(yōu)勢(shì)得到越來(lái)越廣泛的認(rèn)可。中藥不僅具有良好的抗癌作用，而且可增加放射線的敏感性，減輕放療引起的毒副反應(yīng)，提高患者的耐受性和生活質(zhì)量。筆者現(xiàn)將中藥放療增敏作用的臨床應(yīng)用及機(jī)制研究綜述如下。

1 放療的發(fā)展現(xiàn)狀

根據(jù)王寧等[2]報(bào)道，2018年全球肺癌的發(fā)病率和病死率均高居惡性腫瘤首位，而且＞20%新發(fā)和病死病例來(lái)源于中國(guó)。根據(jù)曹毛毛等[3]報(bào)道，近10年來(lái)中國(guó)癌癥發(fā)病率以每年3.9%的增幅上升，而且肺癌的發(fā)病率和病死率一直居惡性腫瘤的第1位，究其原因可能與人口老齡化加劇、工業(yè)化和城市化進(jìn)程加快導(dǎo)致環(huán)境污染嚴(yán)重，吸煙、不健康的生活習(xí)慣等因素有關(guān)。

根據(jù)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》[4]肺癌放療包括根治性放療、姑息放療、輔助放療、預(yù)防性放療等，肺癌的臨床放療應(yīng)以最大限度地延長(zhǎng)患者生存期，控制腫瘤進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量為主要目的。既往由于放療技術(shù)水平有限、設(shè)備相對(duì)落后等原因，很多患者的臨床放療獲益較低[5-7]。雖然很多患者通過(guò)放療可取得良好的腫瘤控制率，但是仍有部分患者對(duì)放射線的敏感性有限，無(wú)法耐受放療毒副作用的影響，導(dǎo)致治療失敗[8]。

2 中藥放射增敏劑的種類

近些年，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和新型抗癌藥物及檢測(cè)技術(shù)的涌現(xiàn)，放射治療在肺癌中的應(yīng)用模式發(fā)生了一定程度的變化。為了增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，越來(lái)越多的輻射增敏劑被開發(fā)并用于臨床，例如鉑類、氟尿嘧啶、組蛋白脫乙?；种苿⒓?xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)蛋白酶抑制劑等非靶向乏氧區(qū)放射增敏劑，硝酸咪唑類化合物、環(huán)氧化酶-2 抑制劑、絲裂霉素C、葡磷酰胺D19575 等靶向乏氧區(qū)放射增敏劑，以及納米粒、STAT3 反義核苷酸、核仁素的特異性核酸適配體等新型放射增敏劑[9]。但是這些經(jīng)化學(xué)合成的放射增敏劑在提高腫瘤放療敏感性、增強(qiáng)放療效果的同時(shí)也存在一些問(wèn)題，包括輻射藥物持續(xù)時(shí)間、毒性反應(yīng)、使用劑量等，因此目前已開發(fā)的放射增敏劑仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)增效減毒的目的。

3 中藥的放射增敏作用

3.1 活血化瘀類中藥復(fù)方制劑

肺癌在中醫(yī)臨床上屬肺積、息賁等范疇，邪毒內(nèi)侵，肺失宣降，氣滯血瘀，痰毒久積于肺，咳喘，發(fā)肺壅。因此邪毒內(nèi)侵、肺脾氣虛是肺癌的基本病因病機(jī)[10]。而放射線也被認(rèn)為是“熱毒”之邪，耗氣傷陰，熏灼肺絡(luò)，故肺癌本虛可見氣陰不足，標(biāo)實(shí)則以血瘀為主[11]。臨床上中醫(yī)多將活血化瘀作為放射增敏的重要原則?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明，活血化瘀類中藥復(fù)方制劑，包括益氣活血化瘀湯、加味四物湯、血府逐瘀湯等，可抑制腫瘤血管新生，改善腫瘤細(xì)胞的微循環(huán)，減少乏氧細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)也會(huì)影響某些癌基因的表達(dá)和腫瘤凋亡活性，進(jìn)而增加放療的敏感性。

岳運(yùn)霞[12]將86例符合標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，兩組患者均接受放療，觀察組患者另口服益氣活血化瘀湯（黨參、人參、太子參、黃芪、三棱、莪術(shù)、山慈菇、桃仁、紅花、生熟地、沙參、麥冬、五味子、白花蛇舌草等），觀察組患者治療8周后，放射性肺炎、放射性食管炎、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐等毒副反應(yīng)發(fā)生率均降低。劉彥玲等[13]將254例肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組患者接受單純胸部放療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服加味四物湯（當(dāng)歸、赤芍、瓜蔞、小薊、川芎、生地、百部、杏仁、香附、紅花等），治療6 周，隨訪1年，觀察組患者放射性肺損傷的發(fā)生率顯著降低，且患者對(duì)放療的耐受性大大提高，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。劉春秋等[14]隨機(jī)將100例患者分為對(duì)照組和觀察組，所有患者接受三維適形放射治療，觀察組同時(shí)口服中藥湯劑血府逐瘀湯（桃仁、紅花、當(dāng)歸、牛膝、川芎、桔梗、赤芍、枳殼、甘草、柴胡）6個(gè)月，觀察組患者放射性肺纖維化發(fā)生率明顯降低，同時(shí)提高了患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)了生存期。丁麟等[15]將82例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，兩組均給予放療，對(duì)照組應(yīng)用甘露聚糖肽注射液，治療組給予甘露聚糖肽注射液聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯（桃仁、紅花、甘草、全蝎、赤芍、當(dāng)歸、川芎、九香蟲、地龍、石菖蒲、補(bǔ)骨脂、熟地黃及黃芪，隨證加減），結(jié)果顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁聯(lián)合甘露聚糖肽注射液對(duì)于放療具有一定的減毒增效作用，同時(shí)能夠提高患者免疫功能，改善其健康狀況。

綜合各項(xiàng)臨床觀察，活血化瘀類中藥復(fù)方制劑可保護(hù)血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)良性血管生長(zhǎng)并抑制惡性血管增生，從而增加血流量，降低血液黏稠度，改善瘤床血供及腫瘤乏氧微環(huán)境，提高腫瘤局部血氧含量，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性大大增加。同時(shí)，該類藥物也可提高機(jī)體的免疫功能，改善機(jī)體病理紊亂狀態(tài)，提高機(jī)體對(duì)放射線的耐受性，降低放射性損傷的發(fā)生率。

3.2 補(bǔ)益固本類中藥復(fù)方制劑

肺癌為正氣虛損、痰氣瘀毒積聚于肺而成的疾病，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，因此借助扶正培本之法可調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)、氣血和臟腑經(jīng)絡(luò)，活血化瘀、固本補(bǔ)虛，提高機(jī)體免疫力，以提高患者對(duì)放療的耐受性，達(dá)到改善生活狀態(tài)、延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的[16]。

早在上個(gè)世紀(jì)末，張代釗等學(xué)者[17]最早提出扶正增效方可作為放療增敏劑用于臨床，并通過(guò)臨床研究將71例接受根治性放療的肺癌患者隨機(jī)分為單純放療組和放療聯(lián)合中藥（扶正增效方）組，方劑組分：黃芪、白術(shù)、太子參、枸杞子、雞血藤、紅花、蘇木、雞內(nèi)金、石解、沙參等，用藥直至放療結(jié)束。結(jié)果顯示，扶正增效方可顯著提高患者治療有效率，并降低放療毒副反應(yīng)。同時(shí)通過(guò)C57小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，扶正增效方對(duì)放射線的增敏比為1.17～1.26。推測(cè)其可能的作用機(jī)制：一是改善血流狀況和血液黏度，增加氧彌散度，以減少乏氧細(xì)胞比例；二是通過(guò)調(diào)控某些癌基因的變化，直接增加乏氧細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。參芪扶正注射液是一種純中藥制劑，由黨參、黃芪提取物組成，在臨床上常聯(lián)合放療用于治療肺癌。牛廣宇等[18]、胡慧[19]及張振軍等學(xué)者[20]均表明，參芪扶正注射液除了可直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡外，還可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，減輕放療毒副作用，以提高患者對(duì)放療的耐受性和放療完成率。參慈膠囊是臨床上非小細(xì)胞肺癌患者的常用中成藥物，徐立群等學(xué)者[21]用BALB/c小鼠復(fù)制肺癌移植瘤膜型，每日灌胃參慈膠囊提取液110 g/kg，經(jīng)X射線照射，證實(shí)參慈膠囊具有一定的放射增敏作用，其機(jī)制可能與降低放射敏感相關(guān)基因—乏氧誘導(dǎo)因子-1α和DNA 依賴蛋白激酶催化亞單位DNA-PKcs表達(dá)量，導(dǎo)致細(xì)胞損傷修復(fù)能力的降低，以及增加電離放射的敏感性有關(guān)。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論分析，補(bǔ)中益氣湯、四君子湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、六味地黃丸等大多數(shù)補(bǔ)益類中藥都可通過(guò)激活機(jī)體免疫功能，既可以提高肺部組織對(duì)放射線的耐受力，減輕放射性肺損傷的發(fā)生，又可清除氧自由基，減少放射線所致的過(guò)氧化損傷，降低放療相關(guān)的毒副作用，對(duì)腫瘤患者通過(guò)放療殺死腫瘤細(xì)胞起到積極的作用。

3.3 清熱解毒類

熱毒是肺癌發(fā)生的重要因素之一，熱痰血瘀互結(jié)，化生熱毒，熱毒郁結(jié)，阻遏經(jīng)絡(luò)，久之則凝結(jié)成肺部腫塊。放射線同屬于熱毒之邪，利用清熱解毒類中藥不僅可提高機(jī)體的免疫功能，而且可以緩解患者因放療引起的一系列熱毒熾盛癥狀，從而提高患者對(duì)放療的耐受性[22]。

益氣養(yǎng)陰解毒方是肺癌治療的經(jīng)驗(yàn)方劑，王勇[23]通過(guò)對(duì)40例肺癌患者采用同步放化療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰解毒方（黃芪、北沙參、石見穿、生白術(shù)、天冬、麥冬、象貝母、山茱萸、白花蛇舌草及山慈菇）的短期療效評(píng)估，證實(shí)該方劑具有一定的增效減毒作用，與單純接受同步放化療的患者相比，中藥組患者免疫功能和生活質(zhì)量明顯改善，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)降低。

與其他中藥方劑相比，清熱解毒雖屬攻邪治法，但與單純攻邪藥又不完全相同，其對(duì)機(jī)體的影響較為廣泛，不僅可通過(guò)作用于肺癌細(xì)胞本身發(fā)揮抗癌作用，更重要的是可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，輔助消除炎癥和感染病灶，從而達(dá)到對(duì)放射線增效減毒的目的。

3.4 其他中藥有效成分

與中藥復(fù)方制劑相比，中藥有效單體成分因其多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，更具備開發(fā)成放射增敏劑的潛力。目前已發(fā)現(xiàn)多種中藥單體成分可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞DNA 雙鏈損傷修復(fù)、阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程、信號(hào)調(diào)節(jié)通路的激活、細(xì)胞因子的表達(dá)、機(jī)體系統(tǒng)免疫功能等發(fā)揮放射增敏作用。

例如活血化瘀類中藥成分主要包括水蛭、川芎、丹參、桃仁、紅花、雞血藤、當(dāng)歸、赤芍藥、三棱、莪術(shù)等。丹參素是傳統(tǒng)中藥丹參的水溶性成分，在體內(nèi)具有顯著的放射增敏作用，其機(jī)制可能為抑制乏氧誘導(dǎo)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成，從而抑制腫瘤血管形成，并通過(guò)降低血栓素B2，改善微血管循環(huán)和腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài)[24]。姜黃素是從活血化瘀類中藥姜黃根莖中提取的一種植物多酚。張潔旻等[25]學(xué)者發(fā)現(xiàn)姜黃素水楊酰單酯（FM0807）通過(guò)促進(jìn)A549 細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增加放射敏感性。除此以外，姜黃素還可增加腫瘤細(xì)胞的含氧量，干擾腫瘤細(xì)胞損傷后DNA的自我修復(fù)等，協(xié)同放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。

青蒿素、紫草、黃連等是清熱解毒類中藥復(fù)方制劑中的常用組分，其提取的有效單體成分逐漸被證實(shí)可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。例如廖奎等[26]研究了雙氫青蒿素對(duì)非小細(xì)胞肺癌H1299 細(xì)胞的放療增敏作用，結(jié)果顯示雙氫青蒿素以劑量依賴性的方式抑制H1299 細(xì)胞的增殖活力，并誘使細(xì)胞阻滯在S期，從而增加了H1299 細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。左占杰等[27]通過(guò)裸鼠肺腺癌移植瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雙氫青蒿素具有較高的抑瘤作用和放射增敏作用，其機(jī)制是促使細(xì)胞生長(zhǎng)周期停滯在G2/M 期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而加強(qiáng)射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。雙氫青蒿素是青蒿素類藥物在體內(nèi)的重要代謝產(chǎn)物之一，因含有獨(dú)特的過(guò)氧化物橋，可以與亞鐵離子結(jié)合形成氧自由基，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生分子損傷和細(xì)胞死亡。而且雙氫青蒿素屬于高脂溶性中藥單體，具有較大的開發(fā)成放射增敏劑的優(yōu)勢(shì)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞受到強(qiáng)烈的外部刺激而發(fā)生的自我調(diào)控狀態(tài)，是放療過(guò)程中的重要作用機(jī)制之一。楊存富等[28]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，紫蘇異酮可有效促進(jìn)放射線對(duì)肺癌細(xì)胞A549 增殖的抑制作用，其作用機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。白藜蘆醇是一種在葡萄和花生中發(fā)現(xiàn)的小分子多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等功能。邢曉萌等[29]證實(shí)白藜蘆醇與放射線聯(lián)合作用可以明顯增加輻射所致A549 細(xì)胞的DNA 損傷，其增敏機(jī)制可能與抑制凋亡蛋白Survivin的表達(dá)有關(guān)。黃連素是中藥黃連中的有效成分，作為抗炎藥物在臨床上已應(yīng)用多年，藥效穩(wěn)定且安全性良好。茍志斌等[30]發(fā)現(xiàn)黃連素可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)肺鱗癌細(xì)胞SK-MES-1 凋亡，同時(shí)下調(diào)p-PLCγ1蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮放射增敏作用，并抑制放療期間SK-MES-1 細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

此外，β-欖香烯乳提取于姜科植物溫郁金，對(duì)肝腎功能影響甚微，同時(shí)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高機(jī)體免疫力、緩解癌性疼痛等，作為放射增敏劑具有良好的開發(fā)前景[31]。10-羥基喜樹堿是從我國(guó)特有的珙桐科植物喜樹中提取的一種具有抗腫瘤作用的生物堿，可選擇性抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，干擾DNA 復(fù)制，茍志斌等[32]通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，羥基喜樹堿可用于放射增敏治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌，提高患者1年總生存率和腫瘤局部控制率，并降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，未增加嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生率，是一種安全有效的治療方法。漢防己甲素作為一類具有廣泛藥理作用的雙芐基異喹啉類生物堿，可抑制放射線引起的潛在致死損傷的修復(fù)，進(jìn)而發(fā)揮放射增敏作用[33]。黑蒜提取液是采用特殊發(fā)酵技術(shù)和提取工藝獲得的，具有良好的抗腫瘤和輻射保護(hù)作用，可誘導(dǎo)Lewis細(xì)胞的G2/M 期阻滯，提高Lewis細(xì)胞放射敏感性[34]。

4 放射抵抗機(jī)制

4.1 腫瘤細(xì)胞自身放射敏感性的差異

腫瘤細(xì)胞、正常細(xì)胞及不同類型的腫瘤細(xì)胞之間對(duì)放射線的敏感性均存在差異性[35]。例如惡性淋巴瘤、鼻咽癌、腎母細(xì)胞瘤等都屬于放療高敏感性惡性腫瘤，而多種鱗狀上皮癌、分化差的腺癌和腦膠質(zhì)瘤等對(duì)放射線的敏感性稍差，胃癌、骨肉瘤等則屬于放射不敏感性腫瘤。另外，江慶華等學(xué)者[36]以TCGA 乳腺癌數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)不同種族乳腺癌患者對(duì)于放射線的敏感性也存在一定差異，例如高加索白人乳腺癌患者對(duì)放療不敏感，而非洲裔美國(guó)人乳腺癌患者對(duì)放療則十分敏感，并將這種種族的差異歸納為社會(huì)因素、種族遺傳因素及移民變異因素等，而且作者進(jìn)一步采用單基因交互作用模型初步篩選出20種顯著的放療敏感性基因標(biāo)志物，包括LUC7L2、RABGAP1及ERMP1基因等。

4.2 乏氧微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的抵抗性

電離輻射可引起DNA 損傷，如DNA單鏈斷裂、雙鏈斷裂、堿基突變等，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而放射線的這種原發(fā)性損傷依賴于細(xì)胞的氧效應(yīng)。腫瘤微環(huán)境一般為乏氧狀態(tài)，實(shí)體腫瘤中10%～50%細(xì)胞屬于乏氧細(xì)胞，對(duì)放射線的抗拒作用是有氧細(xì)胞的2.5～3.0倍，因此大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都存在一定的放射線抵抗性[37]。即使利用最大可能的照射劑量或改變照射方法，臨床上放射野內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的情況依舊存在。放射抵抗機(jī)制十分復(fù)雜，其中乏氧假說(shuō)被普遍認(rèn)為是最核心的機(jī)制之一，增加乏氧細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性一直都是尋找放射增敏劑的主要方向。

4.3 腫瘤干細(xì)胞與放射抵抗

目前，眾多學(xué)者認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的存在是導(dǎo)致放療失敗的重要原因之一[38]。一方面腫瘤干細(xì)胞多處于休眠狀態(tài)，放射線主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖周期再分布從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，因此對(duì)靜止期的細(xì)胞損傷作用相對(duì)較弱；另一方面放射線通過(guò)誘導(dǎo)亞致死性損傷聚集從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，但是腫瘤干細(xì)胞具有強(qiáng)大的自我修復(fù)功能，通過(guò)活化DNA 損傷檢查點(diǎn)，例如誘導(dǎo)Chk1/Chk2 檢查點(diǎn)激酶活化，發(fā)生放射抵抗。

4.4 自噬與放射抵抗

自噬在放療過(guò)程中屬于一把雙刃劍，既是放射線誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要途徑，也是腫瘤細(xì)胞抵抗電離輻射的重要機(jī)制。自噬是細(xì)胞維持物質(zhì)代謝平衡的方式之一，徐麗瑤等[39]證實(shí)，通過(guò)雷帕霉素上調(diào)自噬可增加肺癌細(xì)胞放療敏感性，其機(jī)制可能與抑制DNA 損傷修復(fù)過(guò)程有關(guān)。但是自噬作為真核細(xì)胞固有的一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，可幫助細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)激反應(yīng)。放射線本身可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，從而增加放射抵抗性。李勇等[40]發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中，肺腺癌細(xì)胞A549 保護(hù)性自噬增加，抑制自噬可增強(qiáng)A549 細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。因此自噬的雙面性為臨床相關(guān)藥物的研發(fā)帶來(lái)了一定的困難，同時(shí)也提供了新的思路。

4.5 與放射抵抗相關(guān)的信號(hào)通路

4.5.1 JAK/STAT信號(hào)通路 JAK/STAT信號(hào)通路是肺癌發(fā)生過(guò)程中的經(jīng)典通路之一，可被多種機(jī)制或細(xì)胞因子激活，參與肺癌的放射抵抗過(guò)程。彭麗橋等[41]學(xué)者證實(shí)，X射線造成細(xì)胞DNA 損傷的機(jī)制可能與JAK/STAT信號(hào)通路的激活有關(guān)。

4.5.2 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在肺鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)顯著上調(diào)，而且PI3K/Akt 高表達(dá)狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感性較低。主要是由于PI3K 可激活下游Akt分子，Akt 被磷酸化激活后轉(zhuǎn)入胞漿或胞核中，影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)；另一方面，下游mTOR 也可被PI3K 激活，抑制細(xì)胞自噬活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞放療抗性增加。劉寧波等[42]通過(guò)表達(dá)譜芯片技術(shù)篩查非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 放療抵抗的差異表達(dá)基因，經(jīng)生物學(xué)信息基因分類和信息通路分析顯示，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是差異性表達(dá)最明顯的通路之一，說(shuō)明與非小細(xì)胞肺癌的放療抵抗密切相關(guān)。

4.5.3 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化近期有研究表明，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化不僅參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，而且與放射敏感性也密切相關(guān)。TUBIN 等[43]發(fā)現(xiàn)，A549 細(xì)胞和H460 細(xì)胞經(jīng)放射線預(yù)處理后，其上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)轉(zhuǎn)錄分子Snail、Vimentin表達(dá)明顯上調(diào)，而E-cadherin表達(dá)則下調(diào)。另外，CHEN 等[44]學(xué)者也證實(shí)E-cadherin和Vimentin表達(dá)降低均是影響非小細(xì)胞肺癌患者放療敏感性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其作用機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化后，凋亡活性降低、DNA 損傷修復(fù)能力增加，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞形成，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞放射敏感性降低。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，在肺癌的多學(xué)科綜合治療過(guò)程中，眾多中藥、中藥復(fù)方及有效的單體成分因其具有多靶點(diǎn)、多途徑、提高機(jī)體免疫力、安全性高等優(yōu)勢(shì)，逐漸顯示出放射增敏劑的應(yīng)用潛力。尤其是活血化瘀類、補(bǔ)益固本類及清熱解毒類的中藥復(fù)方，一方面本身具有抗腫瘤活性，可明顯降低放療所需劑量，并增加放射線抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的活性，提高腫瘤控制率；另一方面也可改善機(jī)體的免疫力，降低放療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生率，以提高患者放療耐受性和完成率，延長(zhǎng)生存期，起到放療增敏作用。在目前沒(méi)有非常理想的西藥合成放療增敏劑的情況下，中藥可為肺癌的放射增敏提供新的思路。但是由于中藥成分復(fù)雜，其作用機(jī)制尚不清楚，因此加強(qiáng)中藥對(duì)某些疾病、證型在放療過(guò)程中特異性的研究，是將中藥開發(fā)成放射增敏劑的重要工作。