鈣離子增敏劑的最新研究進展

朱芮儀

（1.河北醫(yī)科大學，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

鈣離子增敏劑（Calcium Sensitizers）是近年來臨床上新研發(fā)的一類用于治療心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）的藥物。目前，臨床上常用的鈣離子增敏劑主要包括左西孟旦、匹莫苯（pimobendan）、CGP-48506和鹽酸椒苯酮胺(Piperphentonamine hydrochloride,PPTA)。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子增敏劑可作用于肌鈣蛋白C（Troponin C,cTnC），并通過穩(wěn)定cTnC中的開放結(jié)構(gòu)使cTnC與鈣離子的親和力明顯增強。LindertS[1]等的研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子增敏劑中的化學小分子可以與cTnC和肌鈣蛋白I（cTnI）開關肽的接口相結(jié)合，穩(wěn)定cTnC和cTnI的開放結(jié)構(gòu)，從而增加cTnC和cTnI對鈣離子的敏感性。LindertS[1]等使用溶液核磁滴定法分析新型的鈣離子增敏劑4-[4-（2,5-二甲基苯）-1-哌嗪基]-3-吡啶諾林（nsc147866）與cTnC和ctnc-ctni147-163復合物的結(jié)合情況，結(jié)果顯示，nsc147866可增加開關肽與cTnC的親和力。加拿大學者Pinedasanabria SE[2]等在左西孟旦的基礎上研發(fā)出了一種共價鈣離子增敏劑i9。他們將i9注射到心肌細胞中，其目的是讓i9與cTnc 相結(jié)合（結(jié)合的位置為cTnc 的C84處）。經(jīng)NMR檢查結(jié)果顯示，i9在與cTnC結(jié)合后，可通過穩(wěn)定cTnC的開放構(gòu)象增強cTnC對鈣離子的敏感性。上述研究結(jié)果說明，鈣離子增敏劑的作用機制是通過穩(wěn)定cTnC的開放結(jié)構(gòu)來增強其對鈣離子的親和力和敏感性。本文對鈣離子增敏劑的最新研究進展進行了論述。

1 鈣離子增敏劑在治療CHF方面的研究進展

1.1 鈣離子增敏劑治療CHF的效果比鈣離子動員劑更好

強心苷、兒茶酚胺、磷酸二酯酶抑制劑可用于治療CHF的正性肌力藥物在臨床上已經(jīng)有幾十年的歷史。不過，上述藥物都屬于“鈣動員”類藥物，一旦使用不當就容易使心肌細胞內(nèi)的鈣含量增加，從而引起心肌損傷等并發(fā)癥。為了提高正性肌力藥物的使用安全性，近年來，臨床上已經(jīng)將正性肌力藥物的作用原理由“鈣動員”轉(zhuǎn)變?yōu)椤扳}增敏”。Pollesello P[3]對CHF患者使用鈣離子增敏劑和鈣離子動員劑的臨床數(shù)據(jù)進行對比后發(fā)現(xiàn)，CHF患者在使用鈣離子增敏進行治療時，由于不會因心肌細胞內(nèi)鈣含量增高而出現(xiàn)復雜的并發(fā)癥，因此其使用鈣離子增敏劑進行治療的效果更好。

1.2 鈣離子增敏劑具有改善心臟血流情況的作用

Giglioli C[4]等對31例使用利尿劑或進行超濾治療后加用左西孟旦進行治療的CHF患者進行了心臟血流情況的研究。他們使用壓力記錄分析法（PRAM）和微創(chuàng)監(jiān)測系統(tǒng)對被研究者的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、全身血管阻力（SVR）、心輸出量、每搏量（SV）、dp/dt（max）、心臟循環(huán)效率（CCE）、心輸出功率等指標進行監(jiān)測和評估，結(jié)果顯示，被研究者在加用左西孟旦后，其收縮壓、舒張壓、dp/dt、每搏動脈壓和SVR等指標均顯著降低，其心衰NYHA類體征明顯減少。這說明，CHF患者在使用利尿劑或進行超濾治療后加用左西孟旦進行治療，可顯著改善其心臟的血流情況。

1.3 鈣離子增敏劑具有提高心功能的作用

有研究[5]發(fā)現(xiàn)，急性CHF患者在使用左西孟旦進行治療后，其呼吸困難的癥狀會得到明顯改善,其左心室射血分數(shù)會得到一定的提高,其氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平可下降30%以上。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)，急性CHF患者在進行常規(guī)治療的基礎上加用左西孟旦，可使其左室舒張末容積和左室收縮末容積顯著縮小，并會使其等容收縮期和緩慢射血期的心肌能量損耗顯著減少。這說明，鈣離子增敏劑具有提高心功能的作用。

1.4 使用鈣離子增敏劑對CHF患者進行治療不能降低其死亡率

Sakata Y[7]的研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦、匹莫苯等鈣離子增敏劑雖然能夠在不升高心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下增加心肌的收縮力，但此類藥物仍存在一定的心臟毒性。這些心臟毒性可損傷CHF患者的心肌細胞，加重其心律失常的癥狀。因此，CHF患者使用鈣離子增敏劑進行治療雖然能有效地改善其心功能，但無法有效地降低其死亡率。

2 鈣離子增敏劑在其他方面應用的研究進展

2.1 在進行心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期內(nèi)給患者使用鈣離子增敏劑可提高其手術(shù)的效果

在過去的15年，左西孟旦、匹莫苯等鈣離子增敏劑在治療CHF以外的疾病方面也獲得了廣泛的應用。GuarracinoF[8]等人的研究發(fā)現(xiàn)，存在心功能損傷的患者在進行心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期內(nèi)使用左西孟旦進行治療，可有效地提高其手術(shù)的效果。因此，左西孟旦已經(jīng)成為接受心臟外科手術(shù)患者圍手術(shù)期常用的正性肌力藥。

2.2 左西孟旦可保護發(fā)生缺血再灌注損傷的組織和細胞

Brunner S N[9]等的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肝臟缺血再灌注損傷的患者在使用左西孟旦后，其肝臟中發(fā)生凋亡的蛋白Bcl-2和蛋白Bax其合成水平會明顯升高。這說明，左西孟旦對發(fā)生缺血再灌注損傷的肝組織具有保護作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，進行體外循環(huán)(CPB)手術(shù)后發(fā)生急性肺損傷(ALI)的實驗用雜種犬在被單純肺動脈灌注左西孟旦或靜脈注射左西孟旦后，其體內(nèi)丙二醛（MDA）的含量會明顯減少，超氧化物歧化酶（SOD）的活性會明顯增強。這說明，左西孟旦對發(fā)生缺血再灌注損傷的肺組織具有保護作用[10]。

2.3 PPTA具有減少細胞凋亡、拮抗耳蝸缺血再灌注損傷的作用

PPTA是我國獨立研發(fā)的一種鈣離子增敏劑。此藥已經(jīng)獲得了國內(nèi)外的多項發(fā)明專利權(quán)。實驗表明，PPTA具有增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力、抗心肌缺血、抗缺血再灌注損傷、開放對鈣敏感的鉀通道、促進Na離子通道失活等作用。樊鴻浩[11]進行的大鼠實驗表明，PPTA可保護離體腦缺血模型糖氧剝奪（OGD）模型中損傷的PC-12細胞,降低PC-12細胞中LDH、iNOS、bax/bcl-2的比值，影響PC-12細胞中caspase-3的表達。此外，PPTA可通過抑制Caspase-1 mRNA的表達來減少細胞的凋亡，從而對發(fā)生缺血再灌注損傷的耳蝸起到保護作用。汪志偉[12]的研究發(fā)現(xiàn)，PPTA不僅具有保護受損心肌、增強心功能、降低心肌耗氧量的作用，還能通過增加SOD的活性和人體內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的含量起到保護腦神經(jīng)、抑制缺血腦組織中Caspase-1 mRNA表達等作用。鈣超載、自由基含量增加、缺血再灌注和細胞凋亡是引起耳蝸損傷的常見原因。一項豚鼠實驗發(fā)現(xiàn)，正常豚鼠的耳蝸中幾乎不存在凋亡的細胞。但當豚鼠的耳蝸發(fā)生缺血再灌注后，其耳蝸中凋亡的細胞就會明顯增多。而此類豚鼠在使用PPTA進行治療后，其耳蝸中凋亡細胞的數(shù)量會明顯下降。吳劍[13]對缺血再灌注損傷所致的感音神經(jīng)性耳聾患者進行了一項研究。他們在此類患者使用PPTA進行治療后，使用超高效液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜對其耳蝸中PPTA的作用進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PPTA具有抑制耳蝸組織中IL-1p和TNF-αmRNA表達和保護聽力的作用。

3 結(jié)語

鈣離子增敏劑是一種療效較好的正性肌力藥物。此藥在用于治療CHF時，具有擴張冠狀動脈、提高心臟的供血量和供氧量、減輕心臟負荷、降低心肌耗氧量等作用。此外，鈣離子增敏劑還具有保護發(fā)生缺血再灌注損傷的組織和細胞、減少細胞凋亡、拮抗耳蝸缺血再灌注損傷等作用。此類藥物的副作用是可增加心臟舒張期的張力，在治療用于CHF時無法降低CHF患者的死亡率。因此，臨床上應盡快研發(fā)出具有特異性減少心肌舒張期張力作用的鈣離子增敏劑，以降低CHF患者的死亡率。