不同抗血小板治療方案對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后冠心病患者遠(yuǎn)期療效的影響

郭云帥，齊向前，周彥民，葛 鑫，羅 歡，樊瑞娟

(1.承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德 067000; 2.泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院,天津 300457)

近年來(lái)，隨著對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）后患者抗血小板治療方案研究的不斷深入，聯(lián)用阿司匹林與一種P2Y12抑制劑的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）方案逐漸在臨床上得到推廣應(yīng)用。有研究表明，進(jìn)行DAPT能夠顯著降低接受PCI后冠心病患者心血管缺血事件的發(fā)生率[1]。在國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCI后抗栓治療的指南中，DAPT方案均被列為I類建議方案[2-7]。但是，目前臨床上對(duì)DAPT方案中抗血小板藥的使用方法和時(shí)程還存在一定的爭(zhēng)議。Park等[8]的研究表明，接受冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架（Drugelutingstents，DES）置入術(shù)后的冠心病患者其血管內(nèi)皮修復(fù)的過(guò)程相對(duì)遲緩，而且隨著其動(dòng)脈粥樣硬化程度的不斷加重，其往往會(huì)面臨著逐年增高的遠(yuǎn)期甚至極遠(yuǎn)期心臟缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Maurri等[9]的研究結(jié)果證實(shí)，冠心病患者在接受DES置入術(shù)后，進(jìn)行DAPT的療程需≥12個(gè)月。與使用安慰劑相比，延長(zhǎng)對(duì)接受DES置入術(shù)的冠心病患者進(jìn)行DAPT的時(shí)間，可減少其發(fā)生支架內(nèi)血栓等心臟缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，但其全因死亡和中重度出血事件的發(fā)生率會(huì)有所增加。在我國(guó)發(fā)布的《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈借助治療指南》（2016版）[10]中指出，所有非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者和急性ST段抬高型心肌梗死患者均需在使用小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)用1種P2Y12抑制劑，并至少維持用藥12個(gè)月（出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者除外）。與國(guó)外大量關(guān)于DAPT的療程、抗栓的降階治療、特殊人群的個(gè)性化DAPT方案等臨床研究的數(shù)據(jù)相比，我國(guó)對(duì)DAPT遠(yuǎn)期療效的研究較少。本次研究主要是探討采用不同抗血小板治療方案對(duì)PCI后冠心病患者遠(yuǎn)期療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本次研究的對(duì)象為2015年1月至2018年1月期間在泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院進(jìn)行PCI后長(zhǎng)期規(guī)律服用抗血小板藥的291例冠心病患者。這291例患者規(guī)律服用抗血小板藥的時(shí)間均＞12個(gè)月。按照抗血小板治療方案的不同將這291例患者分為小劑量組（100 mg/d的阿司匹林+25 mg/d的氯吡格雷，n=104）、常規(guī)劑量組（100 mg/d的阿司匹林+75 mg/d的氯吡格雷，n=88）和常規(guī)單藥組（100 mg/d的阿司匹林，n=99）。在小劑量組患者中，合并有糖尿病的患者有34例，合并有高血壓的患者有71例，合并有血脂異常的患者有46例；其中多支動(dòng)脈病變患者有65例，既往發(fā)生過(guò)出血事件的患者有7例。在常規(guī)劑量組患者中，合并有糖尿病的患者有34例，合并有高血壓的患者有78例，合并有血脂異常的患者有45例；其中多支動(dòng)脈病變患者有79例，既往發(fā)生過(guò)出血事件的患者有3例。在常規(guī)單藥組患者中，合并有糖尿病的患者有31例，合并有高血壓的患者有70例，合并有血脂異常的患者有42例；其中多支動(dòng)脈病變患者有69例，既往發(fā)生過(guò)出血事件的患者有8例。三組患者的臨床資料相比，P＞0.05，可進(jìn)行對(duì)比。

1.2 研究方法

采用正態(tài)分布獨(dú)立樣本兩兩比較法對(duì)三組患者接受抗血小板治療5年內(nèi)其主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生情況進(jìn)行回顧性研究，方法是：1）采用門診記錄及電話隨訪的方式收集患者的一般資料、既往病史、接受PCI的情況、用藥的情況、MACE的發(fā)生情況等相關(guān)資料。MACE包括死亡、發(fā)生心肌梗死、再次接受血運(yùn)重建、支架內(nèi)形成血栓、病情惡化及發(fā)生不穩(wěn)定性心絞痛、發(fā)生出血事件等。MACE的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：⑴死亡：任何原因造成的死亡。⑵心肌梗死：按照第3版《心肌梗死全球定義》中有關(guān)心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷[11]。⑶血運(yùn)重建：由任一病變所致的血運(yùn)介入治療及外科再次重建治療。⑷支架內(nèi)血栓：①伴有心絞痛癥狀及心電圖動(dòng)態(tài)變化或心肌標(biāo)志物異常，且經(jīng)冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)的可疑支架內(nèi)血栓。②經(jīng)冠脈造影檢查證實(shí)的明確支架內(nèi)血栓。⑸病情惡化及不穩(wěn)定性心絞痛：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)《不穩(wěn)定心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》中關(guān)于病情惡化及不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。⑹出血事件：根據(jù)心肌梗死溶栓出血的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷[12]。2）將患者的相關(guān)資料錄入到Microsoft Excel 2016中進(jìn)行整理后建立數(shù)據(jù)庫(kù)，然后采用正態(tài)分布獨(dú)立樣本兩兩比較法對(duì)上述資料進(jìn)行分析研究。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察三組患者M(jìn)ACE的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料若服從正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(a)為0.05。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況的比較

在接受抗血小板治療的5年內(nèi)，小劑量組患者M(jìn)ACE的總發(fā)生率為26.92%（28／104），常規(guī)劑量組患者M(jìn)ACE的總發(fā)生率為31.82%（28／88），常規(guī)單藥組患者M(jìn)ACE的總發(fā)生率為46.46%（46／99）；小劑量組患者與常規(guī)劑量組患者M(jìn)ACE的總發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.457）；小劑量組患者M(jìn)ACE的總發(fā)生率低于常規(guī)單藥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）；常規(guī)劑量組患者M(jìn)ACE的總發(fā)生率低于常規(guī)單藥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。小劑量組患者不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率為26.92%（28／104），常規(guī)劑量組患者不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率為30.68%（27／88），常規(guī)單藥組患者不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率為40.4%（40／99）；小劑量組患者與常規(guī)劑量組患者不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.566）；小劑量組患者不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率低于常規(guī)單藥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）；常規(guī)劑量組患者與常規(guī)單藥組患者不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.166）。在這291例患者中，有7例患者發(fā)生中遠(yuǎn)期急性心肌梗死；其中常規(guī)單藥組患者有6例（占比為85.71%），常規(guī)劑量組患者有1例（占比為14.29%），小劑量組患者均未發(fā)生中遠(yuǎn)期急性心肌梗死；常規(guī)單藥組患者發(fā)生中遠(yuǎn)期急性心肌梗死的幾率高于常規(guī)劑量組患者和小劑量組患者，P＜0.05。

2.2 三組患者出血事件的發(fā)生率和全因死亡率的比較

在接受抗血小板藥治療的5年內(nèi)，小劑量組患者出血事件的發(fā)生率為3.85%（4／104），常規(guī)劑量組患者出血事件的發(fā)生率為11.36%（10／88），常規(guī)單藥組患者出血事件的發(fā)生率為11.11%（11／99）；小劑量組患者出血事件的發(fā)生率低于常規(guī)劑量組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）；小劑量組患者出血事件的發(fā)生率低于常規(guī)單藥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。小劑量組患者的全因死亡率為0%（0／104），常規(guī)劑量組患者的全因死亡率為0%（0／88），常規(guī)單藥組患者的全因死亡率為1.01%（1／99）；三組患者的全因死亡率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著介入心臟病學(xué)研究的不斷深入，抗栓的降階梯治療及遠(yuǎn)期治療逐漸成為目前臨床研究的重要問(wèn)題。在2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的年會(huì)上,ACC聯(lián)合美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)聯(lián)合發(fā)布了冠心病患者DAPT指南。該指南與2018歐洲血運(yùn)重建指南中[13]均強(qiáng)調(diào)了抗栓治療的重要原則—平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)原則。本次研究是繼我院2005年開始的2625例關(guān)于PCI后小劑量DAPT臨床應(yīng)用研究的一項(xiàng)后續(xù)研究，屬于回顧性分析研究。本次研究的結(jié)果證實(shí)，與常規(guī)單藥組患者相比，小劑量治療組患者和常規(guī)劑量治療組患者缺血事件的發(fā)生率均明顯降低。此研究結(jié)果與2005年我院開展的PCI后小劑量DAPT臨床應(yīng)用研究的結(jié)果一致。在本次研究中，對(duì)納入研究的293例患者進(jìn)行了為期5年的隨訪，結(jié)果顯示無(wú)患者發(fā)生遠(yuǎn)期支架內(nèi)血栓，僅有7例患者發(fā)生中遠(yuǎn)期急性心肌梗死（均為非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征，進(jìn)行急診冠脈造影檢查顯示其冠狀動(dòng)脈重度狹窄、遠(yuǎn)端血流TIMM分級(jí)為1～3級(jí)）。這說(shuō)明，對(duì)接受PCI后的冠心病患者進(jìn)行DAPT，可有效低降低其發(fā)生急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)層級(jí)，而且進(jìn)行小劑量的DAPT仍可使其獲得較大的利益。另外，在這兩項(xiàng)相關(guān)研究中出現(xiàn)了一個(gè)共同的結(jié)果：與常規(guī)單藥組患者相比，本研究中小劑量組患者出血事件的發(fā)生率未明顯升高，與2008年相關(guān)研究中常規(guī)單藥組患者出血事件的發(fā)生率相比甚至有所降低。這可能與本研究中常規(guī)單藥組患者既往出血事件的發(fā)生率偏高有關(guān)。本次研究中有25例患者發(fā)生出血事件，其中有17例患者合并有牙周炎、前列腺增生、慢性胃炎等與出血事件相關(guān)的基礎(chǔ)病變；有21例患者發(fā)生輕度出血事件（未對(duì)其造成嚴(yán)重危害），有4例患者發(fā)生嚴(yán)重的出血事件（經(jīng)治療后其預(yù)后良好）。因此，臨床上在對(duì)接受PCI后的冠心病患者進(jìn)行DAPT時(shí)，需結(jié)合其自身情況，對(duì)其發(fā)生出血及缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，再根據(jù)評(píng)估的結(jié)果為其制定個(gè)性化的DAPT方案，并及時(shí)調(diào)整其發(fā)生出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)的杠桿，以期使其能夠最大獲益。但是，這兩次相關(guān)研究納入的總樣本數(shù)相對(duì)較少，而且隨著我院醫(yī)學(xué)整體水平的不斷提高，各類嚴(yán)重的急性支架內(nèi)血栓、腦出血等MACE的發(fā)生例數(shù)逐漸減少，故需在今后的研究中進(jìn)一步增加臨床病例數(shù)量，以便對(duì)這兩次研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，與使用100 mg/d的阿司匹林+75 mg/d的氯吡格雷、單用100 mg/d的阿司匹林相比，為接受PCI后的冠心病患者使用100 mg的阿司匹林+25 mg的氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療的遠(yuǎn)期療效更好，可顯著降低其MACE的發(fā)生率。