膽堿能抗炎通路在急性肺損傷中的作用研究進展*

寧斌元，楊霞

（1.廣西醫(yī)科大學，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 急診科，廣西 南寧 530021）

急性肺損傷（acute lung injury, ALI）是一種由多種原因引起，以急性、進行性呼吸功能不全為特點的臨床常見的呼吸系統(tǒng)危重癥。其嚴重階段表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），臨床表現(xiàn)主要以呼吸窘迫和進行性低氧血癥為特點[1]。由于病因及發(fā)病機制復雜，目前病死率居高不下，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ALI 病死率可達40%[2]，嚴重威脅患者的生命，已成為急診醫(yī)學科研究的重點和難點問題之一。盡管已進行諸多的基礎(chǔ)與臨床研究，但ALI 的發(fā)病機制仍未完全闡明，越來越多的研究證實炎癥反應的亢進及肺泡上皮細胞和肺微血管內(nèi)皮細胞的凋亡是ALI 的根本原因[3]。作為一種新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性的神經(jīng)免疫反饋調(diào)節(jié)通路，膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway, CAP）在機體抗炎反應過程中主要借助于迷走神經(jīng)電刺激、膽堿能受體激動劑、膽堿酯酶抑制劑等方式來調(diào)控炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮抗炎作用[4]。近年來，CAP 已成為 ALI 研究的熱點和焦點問題之一，在ALI 的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[5]。因此，本文就CAP在ALI 發(fā)病過程中的相關(guān)作用機制做一綜述。

1 CAP 概述

2000年BOROVIKOVA首次在《Nature》上提出CAP 的概念，該抗炎信號通路主要由迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)乙酰膽堿構(gòu)成，其作用機制主要為機體接受到炎癥刺激信號后借助于迷走神經(jīng)傳入，再經(jīng)過中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合后傳出至神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，作用于巨噬細胞等免疫細胞膜上的膽堿能受體亞型即膽堿能受體α7 煙堿型乙酰膽堿受體（α7-nicotine acetylcholine, α7nAChR），抑制促炎細胞因子的釋放，故而在機體抗炎過程中發(fā)揮重要的作用[6]。作為CAP主要的受體亞型，α7nAChR 成為膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間吻合的分子之一，也逐漸成為調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的分泌和膽堿能抗炎作用藥理學的靶標[7]。 α7nAChR 主要表達T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等免疫炎癥細胞表面[8]，在CAP 中通過抑制免疫細胞產(chǎn)生相關(guān)促炎因子發(fā)揮重要的抗炎作用。

研究發(fā)現(xiàn)，CAP 經(jīng)典抗炎信號通路包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路及Janus 激活蛋白酪氨酸激酶/信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT）。作為一種存在于真核細胞內(nèi)促炎因子的轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB 在炎癥、免疫調(diào)節(jié)、氧化應激等方面起著至關(guān)重要的作用[9]。石星星等[10]研究發(fā)現(xiàn)，采用α7nAChR 激動劑GTS-21 通過抑制NF-κB 活化途徑可以顯著減輕脂多糖誘導巨噬細胞的炎癥反應，抑制NF-κB 活化，從而發(fā)揮抗炎作用。另一方面，作為炎癥反應細胞內(nèi)信號傳導的重要途徑，JAK/STAT參與炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展過程[11]。而α7nAChR 通過上調(diào)激活JAK2/STAT3 信號通路參與ALI 致病的過程，從而抑制炎癥反應過程[12]。

2 CAP 參與ALI 的作用機制

2.1 抑制炎癥反應

作為抗炎通路之一，TRACEY[13]首次證實CAP 的抗炎作用機制是機體受到免疫刺激信號時借助于迷走神經(jīng)釋放ACh，從而結(jié)合α7nAChR 抑制促炎因子的釋放。CAP 在ALI 中發(fā)揮重要的抗炎作用，與激活起核心作用的α7nAChR 密切相關(guān)，通過調(diào)控下游相關(guān)促炎因子的生成與釋放來發(fā)揮抑炎作用。鞏紅巖等[14]采用腹腔注射α-銀環(huán)蛇毒素復制內(nèi)毒素性急性肺損傷小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組小鼠肺組織含水量、致炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6 及HMGB1）水平升高，而α7nAChR 水平下調(diào)，予以肢體缺血預處理后上述結(jié)果出現(xiàn)明顯改變，提示肢體缺血預處理可以抑制內(nèi)毒素肺損傷小鼠模型的炎癥反應，此作用與特異性激活α7nAChR 受體密切相關(guān)。KOX 等[15]實驗研究表明，在機械通氣相關(guān)性肺損傷中，予以α7nAChR 受體特異性激活劑GTS-21，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺損傷模型腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的分泌顯著降低，炎癥反應明顯減輕，由此提示GTS-21 對肺損傷的保護作用與激活α7nAChR，干預下游致炎因子的生成與釋放密切相關(guān)。上述結(jié)果提示CAP 在肺損傷的炎癥反應過程中發(fā)揮至關(guān)重要的抑炎作用。

2.2 調(diào)控氧化應激

活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）導致的氧化應激、引發(fā)細胞的損傷與肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。梅自潔[16]研究指出，采用α7nAChR 受體特異性激活劑GTS-21 干預放射性肺損傷的小鼠，小鼠肺組織中ROS 的表達低于安慰劑組小鼠，提示GTS-21 可以明顯減少放射性肺損傷中ROS 的產(chǎn)生，其作用機制可能與抑制N0X-1/2 的表達來降低肺組織中ROS 的表達，緩解組織乏氧等有關(guān)。歐陽凱等[17]進一步研究發(fā)現(xiàn)α7nAChR 能對抗細胞氧化應激從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，抑制α7nAChR 后顯著提高細胞氧化應激水平。

3 CAP 在ALI 中的應用

CAP 在ALI 中的抗炎機制復雜，目前尚未完全闡明。但相關(guān)文獻報道指出采用刺激迷走神經(jīng)、藥物激動劑、膽堿酯酶抑制劑等方式來激活CAP 途徑對抑制ALI 的炎癥反應具有重要的保護作用[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)[18]采用無創(chuàng)傷、操作簡便及療效確切的低強度脈沖超聲方法來預處理肺缺血再灌注損傷大鼠模型，結(jié)果提示低強度脈沖超聲可以顯著減輕肺缺血再灌注損傷后所誘導的肺損傷，其作用機制與激活α7nAChR降低肺組織炎癥因子表達密切相關(guān)，從而為肺缺血再灌注損傷所誘導的肺損傷的治療提供了新的實驗依據(jù)。劉鴻飛等[19]采用尾靜脈注射油酸復制肺損傷大鼠模型，予以煙堿干預，觀察煙堿激活CAP 對肺損傷炎癥反應的作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與肺損傷組比較，煙堿組大鼠炎癥指標如IL-6、HMGB1 及NF-κB、 p65 的表達降低，提示煙堿通過激活CAP 途徑可以有效減輕肺損傷的炎癥反應，為ALI 的臨床治療提供新的理論依據(jù)。同時，研究報道指出[20]在百草枯中毒大鼠模型中予以膽堿酯酶抑制劑新斯的明進行干預，觀察新斯的明對百草枯中毒大鼠的全身炎癥反應以及對百草枯所致肺損傷的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑對百草枯中毒大鼠的全身炎癥反應及對百草枯所致肺損傷具有顯著的抑制作用，其抗炎效應可能與激活CAP 途徑有關(guān)。

4 小結(jié)

促炎因子與抑炎因子的失衡在ALI 的發(fā)病機制中占據(jù)重要地位，CAP 途徑作為近年來研究的熱點問題，其機制主要是通過干預炎癥因子的合成與釋放在抑制機體炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用，目前國內(nèi)關(guān)于CAP 在ALI 中的具體作用研究報道較少，有關(guān)其在ALI 中的具體抗炎作用亦尚未完全闡明。因此，進一步深入研究CAP 途徑在ALI 中的具體作用機制將有望為ALI 的臨床治療提供新的靶點與理論依據(jù)。