糖調(diào)節(jié)受損患者周圍神經(jīng)病變的電生理特點(diǎn)及相關(guān)因素分析

高路燕，韓倩，蔡增靜，孟慶冕，王洪新

[天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院（天津市第四中心醫(yī)院）神經(jīng)病學(xué)中心，天津 300140]

糖尿病是一種常見的多發(fā)的慢性疾病，發(fā)病率高，并發(fā)癥多，尤其周圍神經(jīng)病變一旦出現(xiàn)臨床癥狀，將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。有研究提出，周圍神經(jīng)病變不僅出現(xiàn)在糖尿病階段，在糖尿病前期即糖調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation, IGR）階段已經(jīng)存在[1]，早期的診斷及干預(yù)，對(duì)避免進(jìn)入不可逆階段有很重要的臨床意義。IGR 階段是否存在周圍神經(jīng)病變，究竟病變是脫髓鞘為主還是軸索損傷為主，大纖維為主還是小纖維為主，仍存在很大爭議。本課題通過神經(jīng)電生理檢測觀察IGR 周圍神經(jīng)病變的特點(diǎn)，并探討其影響因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2018年8月天津市第四中心醫(yī)院收治的54例IGR 患者作為研究組，另選取同期在該院體檢中心體檢的50例健康志愿者作為對(duì)照組。研究組：男性29例，女性25例；年齡38 ～68 歲，平均（48.3±5.6）歲。對(duì)照組：男性28例，女性22例；年齡36 ～65 歲，平均（47.6±5.2）歲。兩組年齡和性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合IGR 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO定義，包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）：空腹血糖（FBG）6.1 ～6.9mmol/L，2h 餐后血糖（2hPG）≤7.8 mmol/L； 以及糖耐量受損（IGT）：75g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2h 血糖7.8 ～11.1mmol/L。②自愿參加本次研究的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嗜酒、藥物、結(jié)締組織疾病等其他疾病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變患者；②隨訪期間不能耐受及退出者。

1.2 方法

采用美國尼高力公司生產(chǎn)的Nicolet EDX 肌電圖儀檢測患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，室溫22 ～25℃，對(duì)其正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)檢測，包括末端運(yùn)動(dòng)潛伏期（distal motor latency, DML）、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（composite muscle action potential, CMAP）、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（motion conduction velocity, MCV），對(duì)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓腸神經(jīng)進(jìn)行感覺傳導(dǎo)檢測，包括感覺傳導(dǎo)速度（sensory conduction velocity, SCV）、感覺神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential, SNAP）；交感皮膚反應(yīng)（sympathetic skin response, SSR）監(jiān)測評(píng)價(jià)小纖維，測定參數(shù)波幅、SSR 潛伏期。同時(shí)收集研究對(duì)象身高、體重、血壓等一般臨床資料，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。研究對(duì)象抽取外周靜脈血5ml，3000r/min 離心15min，取血清檢測FBG、2hPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）等相關(guān)臨床生化指標(biāo)。檢驗(yàn)儀器采用日本日立公司生產(chǎn)的7600 全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象基本特征比較

兩組BMI、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、 UA 以及Hcy 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組均高于對(duì)照組。見表1。

2.2 兩組MCV 及波幅檢測結(jié)果

兩組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓總神經(jīng)的MCV、CMAP、SNAP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。兩組脛神經(jīng)以及腓腸神經(jīng)SCV 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組低于對(duì)照組。見表2。

2.3 SSR 檢測結(jié)果

兩組上肢、下肢SSR 潛伏期，上肢SSR 波幅比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組下肢SSR 波幅比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組小于對(duì)照組。見表3。

2.4 IGR 相關(guān)神經(jīng)病變影響因素分析

以IGR 相關(guān)神經(jīng)病變?yōu)橐蜃兞?，以TC、BMI、LDL-C、TG、UA 及Hcy 為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，BMI、LDL-C、TG、UA 及Hcy是影響IGR 患者神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組基本特征比較

表2 兩組MCV 及波幅檢測結(jié)果比較 （±s）

表2 兩組MCV 及波幅檢測結(jié)果比較 （±s）

組別 n MCV/（m/s） SCV/（m/s）正中神經(jīng) 尺神經(jīng) 脛神經(jīng) 腓總神經(jīng) 正中神經(jīng) 尺神經(jīng) 脛神經(jīng) 腓腸神經(jīng)對(duì)照組 50 52.42±3.26 53.31±4.15 47.65±3.78 46.24±3.52 60.32±3.47 61.26±4.18 51.59±3.04 53.26±3.22研究組 54 52.83±3.34 53.56±4.19 47.73±3.82 47.06±3.58 60.49±3.48 62.17±4.26 48.23±3.51 49.04±3.89 t 值 0.633 0.305 0.107 1.176 0.249 1.098 5.951 4.043 P 值 0.528 0.761 0.915 0.242 0.804 0.275 0.000 0.001組別CMAP/mV SNAP/μV正中神經(jīng) 尺神經(jīng) 脛神經(jīng) 腓總神經(jīng) 正中神經(jīng) 尺神經(jīng) 脛神經(jīng) 腓腸神經(jīng)對(duì)照組 4.94±0.53 4.89±0.62 4.96±0.58 5.01±0.64 11.85±2.37 12.07±2.28 11.93±2.41 12.18±2.54研究組 4.91±0.56 4.82±0.58 4.94±0.52 5.03±0.61 11.88±2.41 12.09±2.26 11.96±2.37 12.09±2.52 t 值 0.280 0.595 0.185 0.163 0.064 0.045 0.064 0.181 P 值 0.780 0.553 0.853 0.871 0.949 0.964 0.949 0.867

表3 兩組SSR 檢測結(jié)果比較 （±s）

表3 兩組SSR 檢測結(jié)果比較 （±s）

組別 n SSR 潛伏期/ms SSR 波幅/mV上肢 下肢 上肢 下肢對(duì)照組 50 1 318.6±142.3 1 784.3±182.5 1.88±0.53 0.78±0.23研究組 54 1 319.1±142.6 1 796.5±184.2 1.85±0.52 0.55±0.14 t 值 0.018 0.339 0.291 6.211 P 值 0.986 0.735 0.771 0.000

表4 IGR 相關(guān)神經(jīng)病變影響因素的Logistic 回歸分析相關(guān)參數(shù)

3 討論

糖尿病是我國三大慢性病之一，發(fā)病率高，并發(fā)癥多。其中，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetes peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥，10年內(nèi)DPN 發(fā)病率約超過50%[2]，尤其一些痛性周圍神經(jīng)病，一旦出現(xiàn)將嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病前期，即IGR 階段已經(jīng)有可能存在周圍神經(jīng)病變[4]，臨床工作中大家也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，有一些因手足麻木就診的患者并無糖尿病，仔細(xì)篩查病因，確診為IGR。甚至有些不明原因周圍神經(jīng)病變的患者，幾年后才出現(xiàn)血糖異常。對(duì)IGR 及其并發(fā)癥的早期識(shí)別及干預(yù)有很重要臨床意義。

目前我國IGR 發(fā)病率約為15%，但起病隱匿，漏診率高[5]，胰島素抵抗及胰島β 細(xì)胞功能損傷是發(fā)生IGR 的主要因素之一[6]。環(huán)境、遺傳等因素背景下胰島素抵抗發(fā)生可能更早，甚至追溯至糖耐量正常階段[7]。胰島β 細(xì)胞代償性分泌胰島素增多，導(dǎo)致高胰島素血癥的發(fā)生。隨著高胰島素血癥病程的發(fā)展，胰島β 細(xì)胞功能受到損傷，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少，當(dāng)胰島素量不足以抗衡胰島素抵抗時(shí)，血糖則不可避免地出現(xiàn)升高現(xiàn)象，引起IGR 的發(fā)生。目前對(duì)IGR 患者的神經(jīng)受累情況研究較少，且爭議較大，對(duì)IGR 患者神經(jīng)受累情況的研究有助于預(yù)測糖尿病患者發(fā)生DPN 情況，為臨床防治DPN 提供依據(jù)[8]。目前神經(jīng)電生理檢查是診斷周圍神經(jīng)病變的最可靠的無創(chuàng)的檢查方式[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組研究對(duì)象周圍神經(jīng)的CMAP/SNAP、MCV 無差異，研究組下肢SCV 較對(duì)照組減低，提示IGR 對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響較晚，對(duì)感覺神經(jīng)，尤其是其髓鞘影響較早出現(xiàn)，并且呈長度依賴性。兩組上肢SSR 潛伏期和SSR 波幅以及下肢SSR 潛伏期對(duì)比無差異，但研究組下肢SSR 波幅小于對(duì)照組，結(jié)果提示IGR 患者下肢周圍神經(jīng)存在神經(jīng)損害，主要累及遠(yuǎn)端無髓小纖維神經(jīng)功能，與既往劉娜等[4]的臨床研究結(jié)果基本一致。而臨床中許多IGR 患者存在夜間足部麻木、疼痛等表現(xiàn)，而常規(guī)的神經(jīng)傳導(dǎo)未見明顯異常，也得到了很好的解釋。

本研究中發(fā)現(xiàn)，一些血糖并不太高的IGR 患者周圍神經(jīng)病變較為嚴(yán)重，相反，一些血糖很高的IGR 患者卻未發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，提示影響神經(jīng)纖維功能的并非單純血糖。在對(duì)比兩組研究對(duì)象一般資料時(shí)發(fā)現(xiàn)，研究組患者各臨床生化指標(biāo)及BMI 均高于對(duì)照組，經(jīng)Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，TG、LDL-C、BMI、UA 及Hcy 是導(dǎo)致IGR 患者相關(guān)神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素。首先，TG 以及LDL-C 均與糖調(diào)節(jié)受損有密切關(guān)系[11]。血脂代謝紊亂可損傷血管內(nèi)皮功能，使神經(jīng)纖維營養(yǎng)缺乏，從而引起纖維功能損傷[12]。BMI 是測量肥胖程度的重要指標(biāo)，肥胖患者由于機(jī)體脂質(zhì)較多，容易發(fā)生代謝綜合征，引起血脂、血糖異常，導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損，引起神經(jīng)損傷。UA 與胰島素抵抗、T2DM 及代謝綜合征等代謝性疾病相關(guān)[13-14]。UA 升高可引起肝細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮，抑制脂肪細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗[15]， 促進(jìn)胰島β 細(xì)胞功能衰竭；另一方面，UA 可通過氧化應(yīng)激加重IGR 周圍神經(jīng)病變，降低尿酸可以改善胰島素抵抗，延緩周圍神經(jīng)病變發(fā)展。Hcy 是含硫必須氨基酸-蛋氨酸在機(jī)體中的代謝中間產(chǎn)物，Hcy 水平升高會(huì)引起動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致大血管病變；另一方面，Hcy 水平升高會(huì)導(dǎo)致胰島素β 細(xì)胞受損，胰島素抵抗增加，引起糖調(diào)節(jié)受損。血液中過高的Hcy，導(dǎo)致在細(xì)胞中蓄積，從而在神經(jīng)細(xì)胞的突觸部位產(chǎn)生毒性反應(yīng)，進(jìn)一步影響神經(jīng)細(xì)胞髓鞘反應(yīng)和產(chǎn)生釋放神經(jīng)遞質(zhì)的過程，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損；過高的Hcy還通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇了圍神經(jīng)病變[16]。TG、LDL-C、UA、Hcy 以及BMI 水平升高表明患者出現(xiàn)代謝綜合征，代謝性綜合征可促進(jìn)血糖波動(dòng)，通過多項(xiàng)機(jī)制促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥發(fā)展[17]，因此代謝綜合征是導(dǎo)致IGR 患者出現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)病變的影響因素。

綜上所述，IGR 患者存在周圍神經(jīng)病變，其中以感覺神經(jīng)髓鞘及小纖維受累為主，代謝綜合征是引起IGR 相關(guān)神經(jīng)病變的影響因素之一。但本研究樣本量小，存在一定的不足，需要更多大樣本、多中心研究提供更多的數(shù)據(jù)支持。