血漿同型半胱氨酸水平與皮質(zhì)下缺血性血管病患者認(rèn)知功能的相關(guān)性

田彬 杜怡峰

皮質(zhì)下缺血性血管病 （subcortical ischemic vascular disease，SIVD）是血管性癡呆（vascular dementia，VaD）較常見(jiàn)的一種亞型，具有一定的可治性、可逆性，故早期診斷和干預(yù)在一定程度上可抑制或改善認(rèn)知功能的損害[1]。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，具有血管毒性、神經(jīng)毒性等生物學(xué)效應(yīng)，高水平的Hcy可干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制導(dǎo)致大腦功能異常[2-3]。已有許多研究證明阿爾茨海默病和VaD患者的血漿Hcy水平較高。然而，SIVD患者的認(rèn)知功能與Hcy水平的關(guān)系目前尚無(wú)定論。本文探討SIVD患者認(rèn)知功能與血漿Hcy水平的相關(guān)性，為SIVD的防治及干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016年5月至2017年5月在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的SIVD患者130例作為研究對(duì)象。根據(jù)認(rèn)知損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為輕度認(rèn)知損害（subcortical vascular mild cognitive impairment，SVMCI）組（n=72）和癡呆（subcortical vascular dementia，SVaD）組（n=58）。收集同期在我院健康體檢，性別年齡相匹配，頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）未見(jiàn)異常，且認(rèn)知功能正常的60例老年人作為對(duì)照組。本研究通過(guò)山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且與所有受試者或其監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書。

SIVD納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱磁共振（magnetic resonance image，MRI）檢查后符合ERKINJUNTTI等[4]提出的關(guān)于SIVD的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于或者等于50歲；③至少一次急性缺血性腦血管發(fā)病3個(gè)月以上；SIVD排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有帕金森病及帕金森綜合征、路易體癡呆、AD等其他認(rèn)知障礙疾病；②有腦外傷、腦卒中、腦腫瘤等；③近2周有嚴(yán)重的感染性疾病或手術(shù)者；④并發(fā)老年抑郁，有較嚴(yán)重的自殺情緒或傾向；⑤過(guò)去半年內(nèi)認(rèn)定有酒精或藥物依賴；⑥各種原因所致的肝功能損害、嚴(yán)重的心肝腎疾病、血液學(xué)系統(tǒng)疾病、代謝綜合征自身免疫性疾病、以及骨骼疾病病史者。

1.2 研究方法

1.2.1 采集病史 采集所有受試者的詳細(xì)病史資料，包括年齡、性別、教育年限，糖尿病、高血壓、吸煙史、飲酒史。

1.2.2 檢查指標(biāo)和方法 入院次日清晨，各組患者抽取空腹外周靜脈血，并從中抽取2 mL血液，血漿分離后使用Hcy檢測(cè)試劑盒（由瑞士Modular DPP AYL-5-001型全自動(dòng)分析儀提供），采用速率法測(cè)定血漿中Hcy濃度。抽取2 mL血液并分離血清，利用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ADVIA centaur CP）對(duì)葉酸和維生素B12進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment.MoCA，MoCA）以及臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating scales，CDR）對(duì)所有受試者進(jìn)行綜合評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差進(jìn)行三組之間的比較分析后行LSD-T檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用 檢驗(yàn)；正態(tài)分布采用相關(guān)性Pearson分析，非正態(tài)分布采用Spearman方法分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 組間病史資料的比較SVMCI組（n=72）男性41例，平均 年 齡 為（68.42±9.96）歲，教 育 年 限 為（11.73±3.55）年，26.39%患有糖尿病，56.9%患有高血壓，29.17%有吸煙史，19.44%有飲酒史；SVaD組（n=58）男性32例，平均年齡為（71.42±5.78）歲，教育年限為（11.67±3.63）年，60.3%患有糖尿病，77.59%患有高血壓，34.48%有吸煙史，25.86%有飲酒史；對(duì)照組（n=60）男性34例，平均年齡為68.95±8.05歲，教育年限為（11.90±3.10）年，10.00%患有糖尿病，35%患有高血壓，25%有吸煙史，25%有飲酒史；三組受試者在年齡、性別、吸煙、飲酒等基本臨床資料間之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在糖尿病和高血壓病之間存在差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 SIVD組患者的血漿Hcy、血清葉酸及維生素B12水平SIVD組患者的血漿Hcy濃度顯著高于正常對(duì)照組，血清葉酸和維生素B12的濃度顯著低于正常對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。SVaD組患者的Hcy濃度顯著高于SVMCI組，血清葉酸及維生素B12的濃度顯著低于SVMCI組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 各組患者血漿Hcy及血清葉酸、維生素B12水平比較

2.3 組間神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分的比較對(duì)照組MMSE評(píng)分為28（28，29）分，SVMCI組 為25（25，26）分，SVaD組 為17（13，20）分；對(duì)照組MoCA評(píng)分為27（27，28）分，SVMCI組為23（23，24）分，SVaD組為14（12，19）分；對(duì)照組CDR評(píng)分為0.0（0.0，0.5）分，SVMCI組 為1.0（1.0，1.5）分，SVaD組為2.0（1.5，3.0）分。與正常對(duì)照組比較，SIVD組MMSE及MoCA評(píng)分顯著降低，CDR評(píng)分顯著增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 SIVD組患者的癡呆程度與血漿Hcy水平的相關(guān)性依據(jù)MMSE評(píng)分將SIVD組患者劃分為輕度癡呆（MMSE>21分）、中度癡呆（10分≤MMSE≤21分）及重度癡呆（MMSE<10分）。3種不同癡呆程度的SIVD患者Hcy水平（F=5.327，P=0.007）與MMSE評(píng)分（F=4.684，P=0.012）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。SIVD組患者血漿Hcy水平與其自身的癡呆程度呈正相關(guān)（r=0.891，P=0.000），并與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.652，P=0.008）。

表2 SIVD組患者癡呆程度與血漿Hcy水平的比較

3 討論

血漿Hcy是一種含硫4碳α-氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一[5]。通過(guò)參與機(jī)體蛋白質(zhì)、脂肪、DNA代謝及胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成等重要物質(zhì)甲基化反應(yīng)，Hcy會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂，高水平的Hcy所介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用通過(guò)干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，可導(dǎo)致大腦功能的異常[6-8]。

過(guò)去，大多數(shù)關(guān)于Hcy的研究都把重點(diǎn)放在大血管疾病上，現(xiàn)在越來(lái)越多的臨床研究開始關(guān)注Hcy與認(rèn)知功能損害疾病之間的關(guān)系，Hcy與SIVD的關(guān)系逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，SIVD患者血漿中的Hcy水平、CDR評(píng)分顯著較高，而血清葉酸、維生素B12水平、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分顯著較低。通過(guò)分析，發(fā)現(xiàn)患者血漿Hcy水平與其自身的癡呆程度呈正相關(guān)，并MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這與王曉楠等[9]通過(guò)對(duì)老年高同型半胱氨酸血癥患者進(jìn)行血漿Hcy檢測(cè)和認(rèn)知功能評(píng)分后所得的結(jié)果一致，即患者Hcy水平越高，認(rèn)知功能評(píng)分越差。MILLER等[10]通過(guò)對(duì)拉丁美洲老年人研究，證明Hcy水平與認(rèn)知功能有中等程度的負(fù)相關(guān)。然而，Hcy水平升高損壞認(rèn)知功能的具體機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為，其作用機(jī)制可能如下：Hcy水平升高可直接或間接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞及凝血系統(tǒng)，引發(fā)缺血性腦血管病，進(jìn)而導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙[11]；Hcy可直接損傷與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞[12]；Hcy水平升高可產(chǎn)生引起機(jī)體過(guò)氧化損傷的自由基，從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)各組受試者在高血壓和糖尿病之間存在著顯著的差異。莫新玲等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血壓越高的患者，其血漿Hcy的水平也越高。牟忠卿等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病代謝紊亂可能會(huì)提高糖尿病患者的血漿Hcy水平。同時(shí)，通過(guò)分析，我們發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與患者自身的癡呆程度呈正相關(guān)關(guān)系，與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。這些都提示Hcy水平升高，可能是SIVD患者認(rèn)知功能障礙的一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，Hcy水平和SIVD患者癡呆的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，是SIVD患者認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素。血漿Hcy水平與SIVD認(rèn)知功能損害呈顯著正相關(guān)關(guān)系。未來(lái)或許可通過(guò)相關(guān)研究進(jìn)一步確定Hcy參與SIVD認(rèn)知功能障礙的具體信號(hào)通道，為臨床上該病的早期干預(yù)提供依據(jù)。