CSF1R基因突變致遺傳性彌漫性球體細胞白質(zhì)腦病1例☆

成紅江 趙豆豆 王國印 許麗娜楊豐兵 賈龍斌○☆

遺傳性彌漫性球體細胞白質(zhì)腦病 （hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）是一種罕見的成年發(fā)病的常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病，外顯率較高，臨床表現(xiàn)多變，包括性格和行為改變、癡呆、抑郁、帕金森綜合征、癲癇發(fā)作、運動障礙等[1-2]，其病理特點主要為廣泛的髓鞘丟失、軸突破壞及軸突球樣體等[1，3]。據(jù)相關(guān)文獻報告[4]，集落刺激因子受體-1（colony-stimulating factor 1，CSF1R）為該病致病基因。該病發(fā)病罕見，現(xiàn)將我院首診的1例HDLS報告如下，以期增加臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者女，26歲，主因“右上肢乏力1年，言語不利、記憶力減退5個月余，右下肢乏力2個月”于2017年9月13日入我院。患者于1年前無明顯誘因在使用電腦打字過程中發(fā)現(xiàn)右上肢乏力，主要表現(xiàn)為右手活動欠靈活，但右上肢上抬可，持物無影響，不伴肢體麻木，不伴言語不利、飲水嗆咳，不伴頭痛、惡心、嘔吐等，日常生活影響不明顯，未在意。5個月余前被家屬發(fā)現(xiàn)其言語不利，伴記憶力減退，以近事記憶為著，反應略遲鈍，仍未予以注意。2個月前在外旅游時不慎摔倒，行相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)骨折，此后始終感覺右下肢乏力，走路拖拽，以足部活動為著，不伴肢體麻木、大小便障礙等，為求進一步診治入住我院。既往體健。否認手術(shù)、輸血、中毒史。非早產(chǎn)、難產(chǎn)。父母、弟弟、女兒健康狀況良好。否認神經(jīng)精神疾病家族史。

1.2 體格檢查體溫36.2℃，脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓110/82 mmHg。心律齊，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹軟無壓痛，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語欠流利，記憶力、計算力減退，伸舌略右偏，余顱神經(jīng)（-），左側(cè)肢體、右上肢肌力5級，右手握力差，右手指活動欠靈活，右下肢輕癱試驗陽性，右側(cè)肢體腱反射（+++），左側(cè)肢體腱反射（++），雙側(cè)肌張力適中，雙側(cè)Hoffman's征（+），右側(cè)Babinski's征（+），左側(cè)Babinski's征（-），右側(cè)指鼻及跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，左側(cè)穩(wěn)準，腦膜刺激征（-），步態(tài)為偏癱步態(tài)。

1.3 輔助檢查頭顱MRI平掃+增強（本院，2017年9月14日，如圖1）：腦內(nèi)多發(fā)異常信號；未見明顯強化。腦脊液：壓力160 mmH2O，常規(guī)、生化未見異常。AQP-4-Ab+NMOIgG血清及腦脊液均為陰性。余血常規(guī)、急診生化、甲狀腺功能、腫瘤系列、傳染病系列、風濕免疫指標等均為陰性。

1.4 診斷、治療與隨訪

1.4.1 診斷與治療 診斷為脫髓鞘病。入院后予以完善相關(guān)檢查，給予靜脈滴注甲強龍500 mg/d×3 d，240 mg/d×3 d，120 mg/d×3 d，醋酸潑尼松片60 mg/d×3 d，后右側(cè)肢體乏力癥狀略改善，仍欠佳，于2017年10月11日出院。（出院時建議醋酸潑尼松片30 mg/d繼續(xù)口服，1個月后復查）。

1.4.2 隨訪 患者于2017年11月28日因癥狀好轉(zhuǎn)不明顯就診于北京某三甲醫(yī)院。行頭顱MRI平掃+增強示“中腦左側(cè)大腦腳、左側(cè)內(nèi)囊后肢、左側(cè)腦室前后角旁、胼胝體壓部、兩側(cè)放射冠、半卵圓中心及左側(cè)額頂葉皮層下可見多發(fā)斑、片狀異常信號，T1WI上為等/稍低信號，T2WI/FLAIR上為高信號，DWI上為高/稍高信號，無占位效應。增強后腦內(nèi)未見明顯異常強化”。肌電圖+誘發(fā)電位：VEP：雙側(cè)P100潛伏期及波形未見異常；BAEP：聽閾：左15 dB，右25 dB，各波均未見異常；SEP：刺激右正中神經(jīng)，各波均未見異常。刺激右脛神經(jīng)：皮層波幅偏低，余未見異常。余心臟彩超、胸部CT未見異常。實驗室化驗：腫瘤系列：血清骨膠素CYFRA21-1 5.06 ng/mL（0.1～3.3 ng/mL），腫瘤相關(guān)抗原CA19-9 39.4 U/mL（0.01～37 U/mL），余指標未見異常。余甲功全項、電解質(zhì)、肝腎功、腦脊液生化+常規(guī)、腦脊液細胞學、腦脊液免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、腦脊液找抗酸桿菌、腦脊液墨汁染色找隱球菌、腦脊液涂片找細菌、腦脊液抗Amphiphysin抗體、AQP-4-Ab+NMO-IgG（腦脊液及血清）、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體（腦脊液及血清）、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征相關(guān)抗體（腦脊液及血清）、腦脊液蛋白電泳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病（抗NMO抗體IgG、抗MBP抗體IgG、抗MOG抗體IgG）、腦脊液TORCH8項、代謝腦病六項、極長鏈脂肪酸檢測及風濕免疫相關(guān)指標（風濕三項、免疫五項、抗核抗體譜、抗中心粒細胞胞漿抗體譜、抗β2-糖蛋白1抗體IgA/G/M、抗心磷脂抗體IgA/G/M、血沉）均為陰性。入院考慮“原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎可能”，予醋酸潑尼松片20 mg/d晨起頓服，靜脈滴注血栓通注射液300 mg/d、復方腦肽節(jié)苷脂注射液20 mL/d、七葉皂苷鈉20 mg/d及補鈣（碳酸鈣片0.75 g，每天3次）、補鉀（氯化鉀緩釋片1 g，每天2次）等治療。癥狀緩解不明顯，于2017年12月12日出院，出院診斷“腦白質(zhì)病變 特發(fā)性炎性脫髓鞘?。吭l(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎？”，建議院外繼續(xù)口服醋酸潑尼松片20 mg/d，每周減2.5 mg?；颊叱鲈汉笾饾u出現(xiàn)情感淡漠、抑郁等精神癥狀，言語不利及肢體乏力癥狀進行性加重，于2018年6月6日就診于上海某三甲醫(yī)院，行腦白質(zhì)病相關(guān)基因檢測（北京金準基因科技有限責任公司，明睿Focus-腦白質(zhì)病，2018年7月8日）示該患者在第5號染色體CSF1R基因第19號外顯子區(qū)域（chr5:149435609）存在一處雜合突變：c.2534T＞C（胸腺嘧啶＞胞嘧啶），導致氨基酸改變p.L845p（亮氨酸＞脯氨基），因其為常染色體顯性遺傳，理論上此雜合突變可能致?。ㄈ鐖D2）。HGMDpro數(shù)據(jù)庫報道情況：突變位點c.2534T＞C報道為致病基因突變（DM，報道疾病：Leukoencephalopathy with cerebral calcifications and cysts[5]，27895249）。最后確診為遺傳性彌漫性球體細胞白質(zhì)腦病?；颊哂?018年9月27日在我科門診復診，仍情感淡漠，不愿講話，伴反應遲鈍、言語含糊，走路為偏癱步態(tài)，較前明顯加重，需在家人攙扶下行走。復查頭顱MRI（當?shù)乜h醫(yī)院，2018年9月25日）示“顱內(nèi)多發(fā)異常信號”（如圖3）。2019年4月11日于我院門診以患者（Ⅱ2）為先證者，完善家系調(diào)查，基因結(jié)果（北京金準基因科技有限責任公司，2019年4月21日）顯示：其父親（Ⅰ1）、母親（Ⅰ2）、弟弟（Ⅱ1）、丈夫（Ⅱ3）均未攜帶該異常基因，其女（Ⅲ1，3歲，未發(fā)病）存在相同的雜合突變位點（家系圖如圖4）。

圖1 患者2017年9月14日頭顱MRI結(jié)果。A～F：顯示雙側(cè)側(cè)腦室旁及半卵圓中心多發(fā)斑、片狀異常信號，T1WI（A）上為等/稍低信號，T2WI/FLAIR（B/C）上為高信號，DWI（D）上為高/稍高信號，ADC（E）為等、稍高或高信號，增強（F）未見明顯異常強化

圖2 該患者在chr5-149435609處存在一處雜合突變：c.2534T＞C（箭頭）

圖3 患者2018年9月25日頭顱MRI結(jié)果。a～f：顱內(nèi)多發(fā)異常信號（較前明顯增多）。T1WI（b）上為等/稍低信號，T2WI（a）/FLAIR（c和d）上為高信號，DWI（e和f）上為高/稍高信號。前后兩次頭顱MRI對比可見持續(xù)進展T2WI/FLAIR高信號，DWI為持續(xù)性高信號

圖4 患者家系調(diào)查圖

2 討論

HDLS由AXELSSONR等[1]于1984年最先報告。2011年，RADEMAKERS等[4]運用全基因組連鎖分析和外顯子測序確定位于5q32的CSF1R基因是該病的致病基因。在大腦中，小膠質(zhì)細胞是對神經(jīng)細胞具有吞噬和營養(yǎng)作用的巨噬細胞，CSF1R基因突變會造成小膠質(zhì)細胞增殖分化受阻，使HDLS患者發(fā)病[6，7-11]。顯微鏡下，HDLS主要病理表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松、空泡化，以及有髓纖維丟失，星形細胞增生，含脂巨噬細胞及彌漫性小膠質(zhì)細胞的活化，尤其在皮層病灶可見軸索球樣變，其可能為HDLS特征性病理學表現(xiàn)[12-14]。

HDLS的臨床表現(xiàn)主要與受累部位有關(guān)，具有顯著個體化差異，包括執(zhí)行能力下降，記憶力下降，人格改變，運動障礙，癲癇發(fā)作，額葉癥狀等[2，14]。需同額顳葉癡呆[15]、多發(fā)性硬化[16]或CADASIL[17]相鑒別。其臨床表現(xiàn)復雜多樣，無特異性，很難與其他腦白質(zhì)病相鑒別。在影像學方面，其特征性表現(xiàn)，可能會對其診斷提供一定幫助。HDLS典型的頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)額葉或額頂葉皮層下、腦白質(zhì)深部、腦室周圍、胼胝體或皮質(zhì)脊髓束等部位T2WI/FLAIR高信號，T1WI低信號，不斷加重的腦白質(zhì)損害導致腦室擴大和繼發(fā)性腦萎縮改變，一般沒有灰質(zhì)、腦干的萎縮，多無腦實質(zhì)的異常增強及小腦的異常改變[18-19]。早期多為非對稱性，表現(xiàn)為斑片樣或局限性損害，隨著病程進展逐漸呈對稱性損害。持續(xù)進展的腦白質(zhì)DWI高信號可能為HDLS重要的影像學特征[20]。其DWI高信號可能與T2穿透效應有關(guān)[21]。本例患者頭顱MRI示顱內(nèi)多發(fā)長T1、長T2信號，DWI為高信號，增強無強化，隨著病情進展，T2WI/FLAIR高信號病灶進行性增多，DWI呈持續(xù)進展性高信號，其分布范圍除側(cè)腦室旁外，額頂葉皮層下、半卵圓中心、胼胝體、中腦等多部位均受累，形態(tài)各異，較大處為融合性病灶，左側(cè)腦實質(zhì)略萎縮，腦室略大，最具特征性的是三次復查DWI均為高信號，符合HDLS影像學特征。而多發(fā)性硬化一般為側(cè)腦室旁多發(fā)類圓形異常信號，T1WI上為等或低信號，T2WI/FLAIR上為多灶性不同程度的高信號，其長軸與側(cè)腦室或大腦長軸垂直，且有一狹窄正常信號帶將病灶與側(cè)腦室分開，較大的活動性病灶時DWI上可顯示彌散受限，增強可有強化[22]，該患者影像學特點與其明顯不符，血清及腦脊液NMO-IgG兩次復查均為陰性，激素沖擊治療無效，基本除外此診斷。CADASIL影像學以顳葉及外囊白質(zhì)損害為特點，與HDLS分布特點不符[23-24]。故結(jié)合其特征性影像學特點及基因檢測結(jié)果HDLS診斷明確。

本例患者為基因確診病例，目前國內(nèi)已有第18和20號外顯子錯義突變報道[25-27]，本例為第19號外顯子突變，屬國內(nèi)首例。HDLS作為一種遺傳病，確診方法主要是基因檢測，或病理證實。目前尚無特效治療，以支持對癥治療為主，包括營養(yǎng)支持與抗癲癇、抗感染治療等。最常見的死亡原因是肺炎及其他繼發(fā)性感染。

綜上，如果患者發(fā)病年齡較輕，出現(xiàn)進行性神經(jīng)功能缺損癥狀，頭顱核磁提示雙側(cè)腦白質(zhì)病變時，特別是持續(xù)進展DWI高信號，不能用常見疾病解釋時，要高度警惕HDLS的可能，盡早完善CSF1R基因檢測，從而確診或除外HDLS。對于確診病例，我們建議患者家屬進行遺傳學檢測，以期降低其后代的患病風險。