蜂毒肽藥理作用的研究進展

劉曉敏,姚 麗,肖 磊

(解放軍總醫(yī)院,北京100070)

蜂毒,味辛、苦,性平,具有活血化瘀、消腫止痛、通經(jīng)活絡(luò)、祛風散寒的功效。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“蜂螯有毒可療疾”,在方以智《物理小識》卷五中,記述將蜂針制作“藥蜂針”的方法：“取黃蜂之尾針合硫煉,加水麝為藥。置瘡湯頭,以火點而灸之?！狈涠咀钤缡珍浻凇都种胁菟帯罚骸胺涠?祛風濕,治風濕性關(guān)節(jié)炎?！?/p>

現(xiàn)代研究表明,蜂毒是工蜂腺體分泌的淡黃色透明毒液,具有芳香氣味,其化學成分包括活性酶類、多肽類、糖類、脂類、氨基酸類和胺類物質(zhì)等[1]。其中,蜂毒肽是蜂毒中具有較強藥理作用和生物學活性的重要組分。本文對近年來蜂毒肽藥理作用的研究成果進行相關(guān)綜述。

1 蜂毒肽的藥理研究

蜂毒肽又稱溶血肽,由26個氨基酸殘基組成,分子量為2 840,約占蜂毒干重的50%。蜂毒肽具有廣泛的生理功能,可以與生物膜相互作用,引起生物膜性能的一系列生物、物理變化。

1.1 抗炎鎮(zhèn)痛作用 蜂毒肽可通過降低毛細血管的通透性,抑制白細胞移行和前列腺素E2的合成,促進腎上腺皮質(zhì)激素分泌[2]。蜂毒肽能有效抑制前列腺素合成酶,其作用是吲哚鎂辛的70倍,鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的40%,鎮(zhèn)痛持續(xù)時間較長[3]。朱金明[4]認為蜂毒肽在大腦網(wǎng)狀組織中具有阻滯作用和溶膽堿活性,可以改變皮層生物電的活性,這種神經(jīng)節(jié)阻斷活性與蜂毒鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。研究表明,蜂針注射可能通過脊髓的α-2腎上腺素能受體通路,從而產(chǎn)生抗炎作用[5]。阿片受體沒有參與蜂針注射的鎮(zhèn)痛機制,但辣椒素敏感的初級傳入纖維部分參與了蜂針的鎮(zhèn)痛作用。

1.2 殺菌作用 20世紀90年代,伊琳娜·塔圖進行了蜂毒的抗菌試驗,用10種細菌和適宜濃度蜂毒溶液做實驗,結(jié)果顯示,蜂毒對金黃色葡萄球菌(蜂毒濃度為0.000 15 g/m L)和化膿鏈球菌(相應濃度0.000 31 g/m L)有較高的敏感性[6]。普遍認為,蜂毒肽具有類激素樣作用,并對多種真菌、病毒具有毒性[3]。王關(guān)林等[7]研究蜂毒肽抑/殺菌過程中超微結(jié)構(gòu)的變化,認為蜂毒肽與膜磷脂分子結(jié)合的相互作用對白菜軟腐病菌、酵母菌和番茄葉霉病菌孢子有較強的殺滅作用,其中對白菜軟腐病菌作用最強且迅速。而對于金黃色葡萄球菌,低濃度蜂毒肽可抑菌,高濃度才有殺菌作用。實驗發(fā)現(xiàn),蜂毒肽殺死病原菌的方式有3種,一是蜂毒肽融入質(zhì)膜后,液泡形成導致細菌內(nèi)物質(zhì)泄漏;二是質(zhì)壁分離式,細胞裂解死亡;三是細胞中液泡的形成可以誘導細胞質(zhì)空腔,導致細胞死亡。

陳昌利等[8]對蜂毒肽與黃芩醇提物的體外抑菌實驗顯示,二者配伍對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRS)的抑菌范圍最大為38 mm,抑菌范圍最小為25 mm,而萬古霉素對MRS的抑菌范圍僅為23 mm;在體內(nèi)抑菌試驗中,中等劑量蜂毒肽和高劑量黃芩提取物組的小鼠肝臟、脾臟和胸腺免疫器官重量及小鼠存活率均優(yōu)于其他組。上述結(jié)果表明二者配伍產(chǎn)生的抑菌效果均高于萬古霉素,并且蜂毒肽與黃芩提取物配伍對MRS引起的感染具有很好的治療效果。

1.3 抗腫瘤作用 有研究認為,蜂毒肽可以抑制腫瘤組織氧化磷酸化過程,從而抑制組織代謝,起到抗腫瘤作用[9-10]。PARK等[11]進行蜂毒肽與鎮(zhèn)定肽對腎腫瘤細胞的抑制作用研究,揭示蜂毒肽可通過阻斷金屬激酶的啟動子抑制腫瘤細胞的侵襲。蜂毒肽等裂解肽可以在細胞上形成孔隙溶解細胞,并激活腫瘤細胞上的磷脂酶,從而使細胞死亡,還可誘導細胞啟動凋亡程序、影響腫瘤細胞的生物學行為及改變腫瘤的生存環(huán)境[12]。研究證實,體外合成的蜂毒肽可破壞肝癌細胞膜完整性,抑制卵巢上皮癌細胞、H22細胞(體外抑制較弱),并對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的增殖有明顯抑制(蜂毒肽作用濃度＞40 mg/L)[13]。王強等[14]觀察蜂毒多肽對人膀胱癌T24細胞的增殖及細胞周期的影響發(fā)現(xiàn),蜂毒多肽能在體外抑制人膀胱癌T24細胞的增殖活性,抑制細胞增殖核抗原(PCNA)的表達。

1.4 血壓調(diào)節(jié)作用 蜂毒肽可破壞正常的肥大細胞,使其解體并釋放組胺,最終實現(xiàn)降壓作用[15]。國外有關(guān)蜂毒肽對心血管系統(tǒng)影響的實驗研究結(jié)果表明,蜂毒肽對大鼠的心血管系統(tǒng)和血壓有一定調(diào)節(jié)作用[16]。

1.5 抗輻射作用 蜂毒中抗輻射成分為蜂毒肽,其次為磷脂酶A2。陶毓順等[17]已經(jīng)證實,蜂毒可使受輻射動物的生存率提高20%～60%。楊文超等[18]研究表明,在G-60照射前小鼠皮下注射蜂毒肽,劑量為2.5 mg/kg,小鼠的存活率可以提高75%,進一步證實,蜂毒肽可有效抗輻射。但其抗輻射作用機制尚不明確,普遍認為是因為蜂毒肽刺激機體,使其產(chǎn)生適應能力,并增強造血功能,減少骨髓和脾的退化性改變,保護和恢復造血細胞能力;通過蜂毒的抗感染作用,防止白細胞下降;提高機體適應能力,從而預防造血神經(jīng)元損傷、罹患各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2 思考與展望

蜂毒肽作為一種具有高效抗細菌、真菌、腫瘤細胞等多種生物學活性的抗菌肽,具有多種藥理作用。近年來HOOD等[19]研究證實,蜂毒肽有捕捉、阻斷和預防HIV-1的能力,在未來應該有必要更加深入地探索其抗病毒的能力。蜂針療法的獨特療效逐漸被患者接受,治療多種疾病均取得良好效果,包括高血壓病、單純皰疹、類風濕關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛等,故對蜂毒肽進一步研究有很大的前景。然而蜂毒肽的溶血活性限制了其在抗菌抗癌方面的應用。有研究發(fā)現(xiàn),外源添加D-葡萄糖和D-蔗糖能顯著抑制蜂毒肽的溶血活性[20],但其作用機制有待進一步深入研究。目前,使用純化的蜂毒肽進行臨床治療的研究十分少見,雖然通過基因工程獲得蜂毒肽的方法已經(jīng)取得一定進展,但是如何進一步提高基因表達水平與穩(wěn)定性,是值得深入研究的問題。

總之,蜂毒肽的療效確切可靠,對某些西醫(yī)難以解決的疾病,如慢性疼痛、惡性腫瘤等,往往有較好的療效。所以,明確蜂毒肽的藥理作用,避免由蜂毒肽誘發(fā)的各種治療毒副作用,是首先要解決的問題。同時,應加大對蜂毒肽藥理作用的研究,以便更好地開展蜂針治療的適應證研究。