重復經(jīng)顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙的研究進展

汪敏，姚滔濤，李嘉茵，林宇儀，鄭諒

廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院康復中心，廣東廣州市510405

吞咽障礙是指吞咽器官的結構或功能受損，食物不能安全有效地輸送到胃內，是腦卒中后常見并發(fā)癥，在腦卒中急性期的發(fā)病率為46.3%，恢復期為56.9%[1]。目前治療主要包括營養(yǎng)支持、藥物治療、康復訓練和外科手術等。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無創(chuàng)的腦刺激技術，近年來越來越多地應用于吞咽障礙的治療中。

1 rTMS治療吞咽障礙的機制

經(jīng)顱磁刺激的原理是利用時變磁場產(chǎn)生感應電場，引起生物電流在組織中傳導，改變大腦皮質神經(jīng)細胞的動作電位，影響腦內代謝和神經(jīng)電活動[2]。rTMS是經(jīng)顱磁刺激連續(xù)可調制的重復刺激模式，能調節(jié)皮質興奮性。通常認為，低頻(≤1 Hz)rTMS產(chǎn)生抑制作用，而高頻(＞1 Hz)rTMS則產(chǎn)生興奮作用[3]。

吞咽是食物經(jīng)口攝入到胃內的過程，其低級中樞位于腦干，也接受皮質和皮質下區(qū)域的神經(jīng)調控，自主吞咽時激活的腦區(qū)包括輔助運動區(qū)、初級運動皮質、島葉、初級運動中樞、緣上回和顳上回[4]，雙側額葉前側皮質也存在控制吞咽功能的中樞；其他如感覺運動中樞尾部、前運動中樞外側部、扣帶回、顳極皮質、杏仁體、小腦、吞咽運動通路(如內囊后肢及放射冠區(qū))等腦區(qū)也與吞咽相關[5]。

運動皮質對吞咽的調節(jié)不對稱[6]，大腦對自主吞咽運動的調控有左側偏側性[4，7]，優(yōu)勢半球腦卒中后更易導致吞咽障礙[8]。不同腦區(qū)受損所致吞咽障礙的表現(xiàn)各異：雙側延髓損傷可致吞咽反射完全消失[9]；大腦皮質缺血損傷可致咽反射延遲、吞咽啟動不能[10]；皮質下白質和下行投射纖維損傷表現(xiàn)為口腔運送時間延長和咽階段延長[11]；皮質下和幕上卒中患者，吞咽障礙主要表現(xiàn)為咽階段困難[12]；腦干卒中患者更易發(fā)生殘留和誤吸[13]。

rTMS可直接刺激中樞從而改善吞咽功能。rTMS可促進突觸素表達，增強突觸的重建和修復能力[14]，有利于中樞神經(jīng)再生。rTMS 可增強腦卒中患者局部腦血流[15]，可能促進腦可塑性發(fā)展。高頻rTMS 有助于縮短腦梗死大鼠雙側中樞傳導時間和皮質潛伏期，使雙側大腦達到某種平衡或代償[16]。目前大多數(shù)研究認為，高頻rTMS 直接作用于受損的與吞咽相關皮質的功能區(qū)，可提高皮質興奮性，導致長時程增強效應；低頻rTMS 作用于健側腦區(qū)，降低其興奮性，并通過胼胝體中間連接纖維使患側腦區(qū)興奮性相對增加，雙側興奮性趨向平衡，從而改善吞咽功能。Hamdy 等[8]認為，吞咽障礙的恢復有賴于健側的功能代償；用高頻rTMS 刺激口咽期吞咽障礙患者的健側，也可改善吞咽功能[6]。

2 rTMS在卒中后吞咽障礙中的應用

目前rTMS 已被廣泛用于研究健康人或吞咽障礙患者的吞咽運動和吞咽相關腦區(qū)的神經(jīng)生理活動。經(jīng)顱磁刺激應用指南尚未推薦吞咽障礙治療參數(shù)，臨床常用方案為頻率1～5 Hz、強度90%～120%靜息運動閾值(resting motor threshold，rMT)、250～1200 個脈沖、治療時間10～30 min[17]。對不同病程和不同部位的吞咽障礙，rTMS治療模式有所不同。

2.1 病程

吞咽障礙越早治療效果越好。Khedr 等[18-19]應用120%rMT和130% rMT 高頻rTMS 治療急性卒中后吞咽障礙，每天10 min，5 d 后吞咽和運動功能有所改善。Park 等[20]用90%rMT 高頻rTMS 治療病程＞1 個月的吞咽障礙患者，每天10 min，2 周后誤吸率和咽部殘留均降低。杜鵑等[21]發(fā)現(xiàn)，早期應用3 Hz/90%rMT 和1 Hz/100%rMT rTMS 1200 脈沖，均能明顯改善吞咽功能。雖然研究通常建議早期使用低頻rTMS，但對于存在吞咽障礙的腦卒中患者，高頻rTMS可能更能獲益。

rTMS 對恢復期甚至更長病程吞咽障礙患者同樣有效。Lim 等[22]發(fā)現(xiàn)，100% rMT 低頻rTMS 1200 脈沖可降低病程＜3個月吞咽障礙患者的誤吸率。Kim 等[23]對病程＞3 個月的腦損傷后吞咽障礙患者予100% rMT 低頻rTMS 1200 脈沖治療，兩周后吞咽障礙評分和滲漏-誤吸評分均降低。Verin 等[24]對吞咽障礙半年以上的患者進行120% rMT 低頻rTMS 治療，吞咽協(xié)調性和速度均有改善。采用130% rMT 高頻rTMS 1200 脈沖刺激和吞咽強化訓練，能加快吞咽啟動[25]。似乎腦卒中恢復期吞咽障礙患者采用低頻rTMS 治療效果更好。另有研究發(fā)現(xiàn)[26]，高頻rTMS 對病程＞1 年吞咽障礙患者的吞咽功能沒有影響；而5 Hz刺激右側咽運動皮質，可改善病程＞3 個月老年口咽期吞咽障礙患者的吞咽運動功能[27]。提示根據(jù)患者的病程刺激對應腦區(qū)，對病程較長者尤為重要。

由此可見，rTMS 對不同病程的吞咽障礙均有效果。但根據(jù)損傷病灶和病程選擇rTMS治療參數(shù)，還需要更多研究。

2.2 部位

2.2.1 患側

腦卒中大多為單側腦半球局灶性損傷。高頻rTMS 可促進細胞增殖與分化[28]，促進損傷皮質功能重組。Khedr 等[18]采用rTMS 刺激吞咽障礙患者患側食管皮質區(qū)，可顯著改善吞咽功能，療效可持續(xù)2 個月以上。rTMS 刺激雙側大腦半球相應吞咽皮質區(qū)，10 d 后，3 Hz rTMS 聯(lián)合冰醋刺激治療卒中后吞咽障礙療效確切[29]。但Cheng 等[26]發(fā)現(xiàn)，5 Hz rTMS 刺激運動皮質的舌區(qū)10 d，吞咽功能并無變化。包娜娜等[30]在吞咽訓練的基礎上采用5 Hz rTMS 刺激患者患側中央前回舌代表區(qū)4 周，吞咽功能和環(huán)咽肌最大振幅與假刺激組無顯著性差異。這兩項研究rTMS 的作用點均位于舌區(qū)，可能患者的吞咽障礙并非由舌功能障礙引起，因而治療無效。高頻刺激患側腦區(qū)對吞咽功能有一定積極作用，聯(lián)合治療效果更佳，但治療效果存在差異。

2.2.2 健側

腦卒中后大腦受損半球興奮性降低，健側半球興奮性相對升高，雙側腦區(qū)不平衡。基于經(jīng)胼胝體抑制假說，低頻rTMS作用于健側大腦可雙向調節(jié)雙側腦區(qū)興奮性，使之趨于平衡。Verin等[24]對卒中后輕度口咽期吞咽障礙患者采用1 Hz rTMS刺激健側舌骨皮質區(qū)，患者的吞咽協(xié)調性和吞食液體和糊狀食物的速度均有改善，但食物從口腔至食管的運送速度并未發(fā)生改變。Kim 等[23]和Lim 等[22]均采用1 Hz rTMS 刺激腦損傷后吞咽障礙患者健側咽運動皮質，吞咽功能和誤吸狀況均有明顯改善。1 Hz rTMS 刺激吞咽中樞顱骨投影區(qū)1 周和2 周，吞咽功能改善[31]。張冰等[32]采用rTMS 刺激健側咽部肌肉代表區(qū)，患者吞咽功能改善。楊永超等[33]發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS 聯(lián)合吞咽訓練可改善卒中后吞咽障礙患者的營養(yǎng)狀態(tài)和神經(jīng)功能。吳昊等[34]應用rTMS 刺激頭顱前外側皮質至初級運動區(qū)皮質面部代表區(qū)前尾側、中央前回最下部和額下回后部組成的區(qū)域，發(fā)現(xiàn)高、低頻均能改善吞咽功能，低頻效果更佳。也有研究表明[35]，1 Hz rTMS 降低刺激的咽運動皮質興奮性，但對側鏡像區(qū)的興奮性僅有少量、不明顯增加。與傳統(tǒng)吞咽功能訓練相比，1 Hz rTMS 刺激健側下頜舌骨肌腦區(qū)并沒有改善吞咽功能[36]。一項個案研究發(fā)現(xiàn)[37]，47%rMT、10 Hz rTMS 刺激患者健側小腦咽運動區(qū)，可提高咽皮質興奮性和吞咽安全性。高頻刺激健側促進代償，有望成為臨床研究的新方向。

2.2.3 雙側

吞咽運動的初級中樞位于延髓，接受雙側大腦共同支配。Ertekin 等[35]采用rTMS 刺激雙側運動皮質區(qū)，發(fā)現(xiàn)rTMS 不能啟動吞咽運動，但環(huán)咽肌潛伏期與振幅均有改善。Momosaki等[25]用rTMS 刺激雙側咽運動皮質區(qū)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合訓練能加快吞咽啟動。Khedr等[18]發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激雙側大腦食管皮質區(qū)，可改善患者的吞咽功能。劉結根等[38]對卒中后吞咽障礙患者在常規(guī)治療的基礎上予高頻和低頻rTMS 刺激前運動皮質區(qū)，1 個月后發(fā)現(xiàn)能降低卒中相關性肺炎的發(fā)生率。Park 等[39]應用10 Hz rTMS 先后刺激患者健、患側舌骨肌皮質區(qū)，3 周后吞咽功能有改善，效果優(yōu)于單獨患側高頻刺激。張成亮等[40]用10 Hz、1 Hz rTMS 刺激雙側舌骨肌皮質區(qū)，較單側刺激和單純神經(jīng)肌肉電刺激，皮質興奮性較高，吞咽功能恢復較好。由此可見，在吞咽障礙的治療中，刺激雙側腦區(qū)的效果優(yōu)于單側，條件允許的情況下可選擇雙側腦區(qū)進行刺激。

對健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)[41]，10 Hz rTMS刺激小腦可提高咽運動皮質的興奮性；5 Hz rTMS 刺激咽運動皮質可逆轉虛擬損傷并改變吞咽行為[42]；10 Hz rTMS刺激健側或患側小腦咽運動區(qū)均可逆轉虛擬損傷并提高吞咽準確性[43]。這些研究為臨床rTMS治療吞咽障礙患者提供了參考方案。

綜上所述，rTMS 刺激咽運動皮質區(qū)可降低誤吸及咽殘留的發(fā)生率，而配合吞咽功能訓練則可加快吞咽啟動速度、改善營養(yǎng)狀態(tài)和神經(jīng)功能[24-25，27，30]；刺激運動皮質區(qū)有可能改善環(huán)咽肌功能，對環(huán)咽肌失遲緩所致的吞咽障礙有一定療效[38]；刺激舌骨皮質區(qū)對吞咽運動的協(xié)調性和進食速度有幫助[26，36]；刺激食管皮質區(qū)可改善吞咽功能[18-19]。

3 小結

目前研究顯示，rTMS 刺激運動皮質區(qū)可治療卒中后吞咽障礙。在病程早期選用高頻，恢復期則選用低頻，通過健側代償或患側功能重組的機制，達到改善吞咽功能的目的。雙側刺激的效果優(yōu)于單側。

但目前rTMS 治療卒中后吞咽障礙的研究數(shù)量少，樣本量小，治療參數(shù)及評價手段各異。未來還需更多深入的研究積累臨床數(shù)據(jù)，并結合吞咽運動的發(fā)生機制和患者吞咽障礙的特點，制定個性化、精準化治療方案。