輕度阿爾茨海默病患者治療前后海馬亞區(qū)體積的磁共振成像研究

劉瑜 ，曹志宏，羅一烽，單海榮，謝文超，張小潔，王文云

1.宜興市第二人民醫(yī)院放射科，江蘇無錫市 214200；2.宜興市人民醫(yī)院，a.放射科；b.神經(jīng)內(nèi)科，江蘇無錫市214200

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征為進行性認知功能障礙和行為損害，是老年癡呆中最常見的類型[1]，對社會和家庭有極大負面影響[2]。AD早期診斷和治療能收到較好療效，中晚期治療效果不佳[3-4]。

AD 早期階段，海馬結構和功能已經(jīng)存在異常。海馬體積改變是研究的熱點之一[5]，但海馬整體體積改變早期診斷AD 的敏感性和特異性均欠佳[6-7]；在致力于海馬亞區(qū)的研究中，部分采用手工勾畫，可重復性欠佳[8-9]。本研究基于高分辨率MRI，采用全自動海馬亞區(qū)分割軟件，觀察輕度AD 患者治療前后海馬各亞區(qū)體積變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年6 月在本院門診或住院的輕度AD 患者50 例，均符合美國國立神經(jīng)病學、語言功能障礙和國立卒中研究所老年期癡呆及相關疾病學會“可能AD”的診斷標準[10]。其中男性27 例，女性23 例；平均年齡(64.2±10.2)歲；右利手；平均受教育年限(6.7±2.6)年；平均病程(2.7±1.3)年。隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和安慰劑組。分組前，從其中選取25例作為治療前的基線(輕度AD組)。

納入標準：簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)[11]評分10～24 分，總體衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)[12]3 分，臨床癡呆程度量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)[13]1 分，Hachinski缺血指數(shù)＜4分。

排除標準：伴其他類型癡呆、其他嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重軀體疾病、抑郁等精神疾病、藥物濫用，以及膽堿酯酶抑制劑使用史。

選取與患者來自同一社區(qū)或鄉(xiāng)鎮(zhèn)，年齡、性別匹配的健康志愿者25 例作為對照組。MMSE ≥18 分，GDS 1～2 分，CDR 0 分。無重大軀體疾病、無精神和神經(jīng)疾病，無藥物濫用等情況。

對照組與輕度AD 組間年齡、性別和教育程度均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 對照組與輕度AD組一般情況比較

本研究經(jīng)宜興市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員審核，同意實施。所有被試對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療

治療組每天睡前口服鹽酸多奈哌齊(安理申，日本衛(wèi)材株式會社)5 mg。安慰劑組服用外觀相同的維生素。共治療6個月。

1.2.2 MRI掃描

治療前對所有被試，治療后對治療組和安慰劑組采用3.0 T Philips MRI儀行頭顱MRI掃描，8通道頭顱專用線圈，泡沫墊固定被試頭部。采用快速三維高分辨率矢狀位T1序列(3D-T1TFE)：全腦掃描，重復時間9.7 ms，回波時間4.6 ms，反轉時間900 ms，反轉角8°，掃描視野256×256，體素1 mm×1 mm×1 mm，160層，掃描總時間為334 s。

1.2.3 亞區(qū)體積分析

采用FreeSurfer 5.1.0 (美國MIT Health Sciences &Technology 和Massachusetts General Hospital 共同開發(fā)，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)磁共振數(shù)據(jù)處理軟件，行運動校正與確認、強度標準化、平滑、脹平和皮質劃分等?；谪惾~斯推理及內(nèi)側顳葉豎立統(tǒng)計模型[14]，將海馬自動分割分為CA1、CA2-3、CA4-DG、下托、旁下托和海馬傘區(qū)域(圖1)。自動計算各亞區(qū)顱內(nèi)容積，標準化為相對體積。

1.2.4 MMSE評分

治療前后，在MRI掃描前，由一位對治療計劃不知情的高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對AD 患者行MMSE評分。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學分析。分類變量采用頻數(shù)描述，采用χ2檢驗；連續(xù)變量采用()描述，采用成組t檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 海馬亞區(qū)體積

治療前，與對照組相比，輕度AD 組左側海馬CA1、CA2-3、CA4-DG，以及右側CA1、CA2-3 體積縮小(P＜0.05)。見表2。

治療過程中無患者退出。治療后，治療組左側CA4-DG 體積較安慰劑組增大；雙側CA1 和CA2-3 有增大趨勢。見表3。

圖1 FreeSurfer海馬分區(qū)

表2 治療前對照組與輕度AD組間海馬各亞區(qū)體積比較(mm3)

2.2 MMSE

治療后，與安慰劑組比較，治療組MMSE評分明顯增加(P＜0.01)。見表4。

3 討論

我國人口老齡化日益嚴重。隨著年齡上升，AD發(fā)病率顯著升高。目前AD 診斷一般采用神經(jīng)心理學測驗、生化檢查和神經(jīng)影像學檢查等方法。神經(jīng)心理學測驗可快速評估患者AD 的可能性，但準確率受患者教育程度、年齡和測試者水平等因素影響。腦脊液、基因檢測難度高，費用相對昂貴，對身體有創(chuàng)，難以推廣。神經(jīng)影像學檢查可用于排除其他潛在疾病，發(fā)現(xiàn)AD 特異性影像學表現(xiàn)，敏感性高；特別是MRI，檢測難度低，無輻射，設備普及率高，易推廣。MRI 可敏感發(fā)現(xiàn)腦組織細微病變，在AD 臨床和研究中應用越來越廣。

海馬體積在AD 早期就開始萎縮。由于其他類型癡呆、抑郁癥等疾病也存在海馬體積縮小，且AD 早期有些報道未發(fā)現(xiàn)海馬整體體積縮小[15]，基于海馬整體體積MRI 測量對AD 早期診斷的敏感性和特異性均欠佳。本課題組前期發(fā)現(xiàn)，AD 患者存在海馬頭部體積縮小[9]，但采用的方法是手動將海馬分為頭、體、尾3 個亞區(qū)。手動勾畫耗時耗力、可重復性欠佳，且準確的勾畫需要熟練的技術人員，不易在臨床推廣；同時，頭、體、尾亞區(qū)分割沒有嚴格遵循海馬的組織學特征。本研究中采用全自動分割方式，基于海馬的組織學特征，將海馬分為CA1 等亞區(qū)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，輕度AD 患者海馬亞區(qū)體積縮小，與以往研究一致[17]。發(fā)生萎縮的區(qū)域主要集中于CA1、CA2-3和CA4-DG，多位于海馬頭部。據(jù)報道[18-19]，AD的病理改變首先發(fā)生在CA1、CA3 等區(qū)域，可能與這些區(qū)域含有較多神經(jīng)突觸，而神經(jīng)突觸在疾病早期受損密切相關。本研究還發(fā)現(xiàn)，左側海馬萎縮區(qū)域較右側多，存在一定程度的偏側性，可能與AD病理改變先發(fā)生于左側有關。

本研究顯示，鹽酸多奈哌齊治療后，患者MMSE評分提高(主要為記憶功能改善)，同時海馬某些亞區(qū)體積也有恢復。AD 后海馬萎縮與海馬神經(jīng)元受損和神經(jīng)發(fā)生受阻等有關[20]，鹽酸多奈哌齊可改善病理損傷。

海馬體積恢復需要一定時間。本研究在6 個月期間，僅觀察到左側CA4-DG 體積改善，雙側CA1、CA2-3 體積僅有改善趨勢。延長研究時間可能會觀察到CA1和CA2-3體積的顯著改善。

總之，本研究顯示，輕度AD患者海馬亞區(qū)萎縮，萎縮存在亞區(qū)及側別差異；藥物治療后，CA1、CA2-3 和CA4-DG 萎縮有改善，以左側CA4-DG 體積變化最明顯，提示可能作為臨床早期診斷和評價藥物療效的輔助指標。

表3 治療后安慰劑組和治療組海馬各亞區(qū)體積比較(mm3)

表4 治療前后安慰劑組和治療組MMSE評分比較

本研究樣本量較小，藥物治療后觀察期較短，未進行海馬MRI結構和功能聯(lián)合分析。有待今后研究進一步深入探討。