抗抑郁藥物治療卒中后抑郁系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的方法學(xué)再評(píng)價(jià)研究

關(guān)月 郭桂萍 王婧雯 王明明 牟菲 喬逸 李瓊閣

摘 要 目的：對(duì)已經(jīng)發(fā)表的抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量再評(píng)價(jià)。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、SinoMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2019年12月，收集抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用AMSTAR 量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。結(jié)果：共納入33篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，共523項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及41 020例患者。AMSTAR方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分平均得分為6.76分。西酞普蘭、度洛西汀、帕羅西汀等對(duì)卒中后抑郁治療有效，但藥物間有效性結(jié)論并不一致;帕羅西汀不良反應(yīng)發(fā)生率較低;舍曲林和西酞普蘭改善患者神經(jīng)功能缺損情況尚不明確。結(jié)論：抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量中等，且各種藥物間的有效性、日常生活能力提高、神經(jīng)功能恢復(fù)等結(jié)論存在爭(zhēng)議。

關(guān)鍵詞 卒中后抑郁;AMSTAR量表;方法學(xué);質(zhì)量再評(píng)價(jià);系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To re-evaluate the methodology quality of published systematic review/Meta-analysis of antidepressants in the treatment of post-stroke depression. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， SinoMed， CNKI， Wanfang database， VIP， CBM and other databases， systematic review/Meta-analysis of antidepressants in the treatment of post-stroke depression were collected during the inception to Dec. 2019. After literature screening and data extraction， methodology quality of included literatures were evaluated by using the AMSTAR scale. RESULTS： A total of 33 systematic reviews/Meta-analysis were included， involving 523 RCTs and 41 020 patients. Average score of AMSTAR methodological quality evaluation was 6.76. Citalopram， duloxetine and paroxetine were effective for the therapy of post-stroke depression， but the conclusions about the effectiveness among antide-pressants were not consistents. The ADR incidence of Paroxetine was low. It was not clear that sertraline and citalopram may improve the neurological function of patients. CONCLUSIONS： The methodological quality of systematic review/Meta-analysis of antidepressants in the treatment of post-stroke depression is medium， and the conclusions about the effectiveness of antidepressants， improvement of daily life ability and the recovery of neurological function are still controversial.

KEYWORDS ? Post-stroke depression; AMSTAR scale; Methodology; Quality re-evaluation; Systematic evaluation; Meta-analysis

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征，若未及時(shí)治療將影響卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和回歸社會(huì)的能力[1]。有研究表明，卒中后1年內(nèi)PSD的發(fā)生率高達(dá)33%，這不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還阻礙了卒中患者神經(jīng)和認(rèn)知功能的康復(fù)，甚至使其全因死亡率增加了59%[2-4]。目前，治療PSD以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量和預(yù)防復(fù)發(fā)為目標(biāo)，主要藥物包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、阿米替林、丙咪嗪、多塞平、曲唑酮、氟哌噻噸美利曲辛等，但治療效果的評(píng)價(jià)結(jié)果不一，如Qin B等[5]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀治療PSD的有效性優(yōu)于西酞普蘭;而杜曉翔等[6]則認(rèn)為，西酞普蘭治療PSD的有效性優(yōu)于氟西汀?？梢?，學(xué)者對(duì)抗抑郁藥物治療PSD有效性的結(jié)論存有爭(zhēng)議，給臨床PSD治療方案的選擇造成了不便。

隨著循證醫(yī)學(xué)和PSD疾病診療的發(fā)展，雖然關(guān)于抗抑郁藥物治療PSD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量逐漸增加，但其方法學(xué)質(zhì)量的可靠性尚不清楚。為此，本研究對(duì)抗抑郁藥物治療PSD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量再評(píng)價(jià)，旨在探究其治療的有效性和安全性，亦為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析;語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 PSD患者，符合《國(guó)際疾病分類》[7]或《CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);患者性別、年齡、種族均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者使用抗抑郁藥物，包括西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米氮平、文拉法辛、曲唑酮等;對(duì)照組患者使用安慰劑或非試驗(yàn)組的其他抗抑郁藥物。網(wǎng)狀Meta分析的干預(yù)措施：試驗(yàn)組同前;對(duì)照組除使用安慰劑或非試驗(yàn)組的其他抗抑郁藥物外，還包括抗抑郁藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)——①抑郁癥狀改善情況;②不良反應(yīng)。次要指標(biāo)——③神經(jīng)功能恢復(fù)情況;④日常生活能力改善情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn);③給予中草藥治療的文獻(xiàn);④結(jié)局指標(biāo)與本研究不相符的文獻(xiàn);⑤其他非藥物治療手段，包括針灸、音樂(lè)、康復(fù)理療等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、SinoMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等。中文檢索詞為“卒中”“抑郁”“卒中后抑郁”“藥物治療”“Meta分析”“薈萃分析”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”;英文檢索詞為“Stroke”“Depression”“Post-stroke depression”“Drug therapy”“Treatment”“Meta-analysis”“Systematic review”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年12月。同時(shí)配合手工檢索、回顧參考文獻(xiàn)等其他檢索手段。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨(dú)立按照文獻(xiàn)檢索策略初步獲取文獻(xiàn)，從題目、摘要、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)判斷是否納入;若存在分歧，則與第3位研究者協(xié)商裁決。提取資料包括：1）基本信息，如第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象和疾病、試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施等;2）文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法;3）結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用AMSTAR量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，該量表共有11項(xiàng)內(nèi)容，其中報(bào)告內(nèi)容完整為1分、部分完整為0.5分、內(nèi)容缺失為0分;滿分為11分，0～4分為低質(zhì)量、5～8分為中等質(zhì)量、9～11分為高質(zhì)量[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)518篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要并進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入33篇文獻(xiàn)[3，5-6，10-39]，文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

2.2 納入研究基本信息

33篇文獻(xiàn)[3，5-6，10-39]均為公開發(fā)表，共523項(xiàng)RCT，合計(jì)41 020例患者。每篇文獻(xiàn)納入的RCT研究數(shù)為2～52項(xiàng);23篇文獻(xiàn)[3，5-6，10-14，16，19，22-24，28-36，38]納入的RCT不低于10項(xiàng)，患者例數(shù)600～5 547例。11篇文獻(xiàn)[3，13，23-28，34，37，39]為抗抑郁藥物與安慰劑比較，17篇文獻(xiàn)[5-6，10，14-17，20，22，29-33，35-36，38]為抗抑郁藥物間比較，5篇文獻(xiàn)[11-12，18-19，21]為抗抑郁藥物與安慰劑或其他抗抑郁藥物比較。23篇文獻(xiàn)[5，12-13，15-16，18，20，22-30，32-33，35-39]的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具為Cochrane手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，3篇[3，6，14]為Jadad量表，1篇文獻(xiàn)[34]為JBI評(píng)價(jià)手冊(cè)，6篇文獻(xiàn)[10-11，17，19，21，31]未進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的檢索情況

有28篇文獻(xiàn)[3，5，12-16，18-36，38-39]檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)≥3個(gè)，1篇文獻(xiàn)[6]僅檢索1個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，1篇文獻(xiàn)[12]檢索高達(dá)10個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，平均3.63個(gè);檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)以PubMed、Cochrane圖書館、Embase為主，詳見表2（表中，同一文獻(xiàn)可同時(shí)檢索多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，故該項(xiàng)合計(jì)值≠33;下同）。

2.4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估情況

有16篇文獻(xiàn)[12-14，16，22-25，27-30，32-34，37]進(jìn)行了發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)方法為倒漏斗圖，5篇文獻(xiàn)[12-13，22，28，34]涉及了2種及以上評(píng)價(jià)方法，詳見表3。

2.5 納入文獻(xiàn)的AMSTAR評(píng)價(jià)結(jié)果

AMSTAR量表的11個(gè)條目中有5個(gè)條目被評(píng)價(jià)為報(bào)告較為完整（≥70%），分別為條目1（84.85%）、條目2（72.73%）、條目6（93.94%）、條目7（75.76%）和條目9（87.88%）。5篇（15.15%）文獻(xiàn)[22，28，33-35]為高質(zhì)量，7篇（21.21%）文獻(xiàn)[6，10-11，17-19，21]為低質(zhì)量，21篇（63.63%）文獻(xiàn)[3，5，12-16，20，23-27，29-32，36-39]為中等質(zhì)量;納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為1.5～11分，平均為6.76分，文獻(xiàn)總體質(zhì)量為中等，結(jié)果見圖3。

3 討論

本研究共納入了33篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，共523項(xiàng)RCT，合計(jì)41 020例患者，納入文獻(xiàn)質(zhì)量平均得分為6.76分，其中21篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)。導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量不高的原因可能為：（1）文獻(xiàn)檢索策略問(wèn)題。AMSTAR量表“條目3”強(qiáng)調(diào)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析必須進(jìn)行廣泛全面的文獻(xiàn)檢索，并咨詢領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行補(bǔ)充檢索，而本研究中有多達(dá)23篇文獻(xiàn)[3，5-6，10-13，15-19，21-27，31，33，36-37]未進(jìn)行補(bǔ)充檢索。（2）文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估欠缺。AMSTAR量表“條目10”要求，研究者必須評(píng)估發(fā)表偏倚，而本研究中有16篇文獻(xiàn)[3，5-6，10-11，15，17-21，26，31，35，38-39]未進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。將文獻(xiàn)按時(shí)間段劃分，2015年以前發(fā)表的14篇文獻(xiàn)[3，6，10-21]中僅有4篇[12-14，16]進(jìn)行了發(fā)表偏倚評(píng)估，評(píng)估率為28.57%;2015年至今發(fā)表的19篇文獻(xiàn)[5，22-39]中有13篇[22-25，27-30，32-34，36-37]進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估率為68.42%，較之前有所改善。在采用舍曲林治療PSD的Meta分析中，僅有3篇文獻(xiàn)[32，34，37]采用了倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚;在采用氟西汀治療PSD的Meta分析中，僅有2篇文獻(xiàn)[12，25]進(jìn)行了發(fā)表偏倚評(píng)價(jià);在采用西酞普蘭治療PSD的Meta分析中，僅有5篇[14，16，22，29，33]進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析。這可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚分析不充分，而發(fā)表偏倚分析不充分將嚴(yán)重影響結(jié)論的可靠性。（3）研究利益沖突報(bào)告缺失。本研究中僅有5篇（15.15%）文獻(xiàn)[22，28，30，34-35]報(bào)告了利益關(guān)系和沖突，在比較西酞普蘭與安慰劑或其他抗抑郁藥物療效的文獻(xiàn)中僅1篇[22]報(bào)告了利益沖突。此外，有8篇文獻(xiàn)[11-12，18-19，21-22，31，36]未提及對(duì)照組的具體藥物品種，無(wú)法客觀判定藥物療效。這可降低納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，導(dǎo)致研究結(jié)論的實(shí)用性降低。因此，建議研究者在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析時(shí)應(yīng)參照AMSTAR量表逐條實(shí)施，以提高納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，使結(jié)論最終可應(yīng)用于臨床用藥指導(dǎo)。

《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》推薦的PSD治療藥物有氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等SSRIs，文拉法辛、度洛西汀等SNRIs以及阿米替林、多塞平等TCAs，但對(duì)藥物之間的療效和患者耐受性的區(qū)別尚無(wú)具體推薦[1]。本研究中，有11篇文獻(xiàn)[3，13，23-28，34，37，39]比較了抗抑郁藥物與安慰劑的效果，結(jié)果顯示，氟西汀、西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、去甲替林均能減輕PSD患者的抑郁程度。9篇文獻(xiàn)[6，10，14，16，22，29，33，36，39]比較了西酞普蘭與其他抗抑郁藥物減輕PSD患者抑郁程度的效果，結(jié)果顯示，西酞普蘭在用藥1～2周后即可快速起效，而氟西汀、舍曲林則需要4周才能起效;但治療6～8周時(shí)兩者對(duì)抑郁癥狀的改善無(wú)顯著差異。3篇文獻(xiàn)[29，33，38]比較了西酞普蘭與舍曲林治療PSD的有效性，結(jié)果存在爭(zhēng)議：苑杰等[29]研究顯示，西酞普蘭與舍曲林的有效性相似，但Cui M等[33]和李鑫媛[38]的研究顯示，西酞普蘭的療效優(yōu)于舍曲林。有2篇文獻(xiàn)[30，35]比較了抗抑郁藥物治療PSD的效果，結(jié)果顯示，帕羅西汀的療效優(yōu)于西酞普蘭、氟西汀。

本研究中，18篇文獻(xiàn)[6，10-11，14-15，17，19-20，22-23，28-35]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，僅Deng L等[35]的研究提示，帕羅西汀的不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑，而其他PSD治療藥物氟西汀、西酞普蘭與安慰劑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。13篇文獻(xiàn)[3，11-13，19，21，23，25-27，29，35-36]報(bào)道了PSD患者的神經(jīng)功能損傷恢復(fù)情況，其中Chen Y等[3]和易湛苗等[11]的研究提示，西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀對(duì)患者神經(jīng)功能損傷有顯著的改善作用;4篇文獻(xiàn)[12，19，21，25]的研究結(jié)果提示，氟西汀能有效緩解PSD患者的神經(jīng)功能損傷。10篇文獻(xiàn)[3，11-13，15，19，26，28-29，34]報(bào)道了患者日常生活能力的改善情況，其中5篇[12，15，19，26，29]的研究結(jié)果提示，氟西汀、西酞普蘭、氟哌噻噸美利曲辛、舍曲林均能提高PSD患者的日常生活能力，而另外5篇[3，11，13，28，34]則認(rèn)為，氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等均無(wú)改善患者日常生活能力的作用，結(jié)論存在爭(zhēng)議。這提示結(jié)局指標(biāo)間偏倚較大，尚需開展大規(guī)模、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證爭(zhēng)議來(lái)源。

本研究的局限性為：（1）只納入了中英文文獻(xiàn)，缺失數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響;（2）僅對(duì)影響文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分的主要原因進(jìn)行討論，未對(duì)AMSTAR量表中所有條目進(jìn)行逐一分析。

綜上所述，本研究綜合考慮了抗抑郁藥物治療PSD的有效性和安全性，為臨床用藥的選擇提供了參考，但縱觀藥物治療PSD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，其方法學(xué)質(zhì)量尚待提高。建議研究者在撰寫文章時(shí)應(yīng)當(dāng)按照AMSTAR量表的要求，提供更高質(zhì)量證據(jù)等級(jí)的文獻(xiàn)。此外，關(guān)于抗抑郁藥物治療PSD的有效性和安全性雖然已有大量的RCT，但藥物間的有效性和安全性結(jié)論仍存在分歧，尚需開展更多高質(zhì)量、大規(guī)模的原始研究。

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（收稿日期：2020-08-05 修回日期：2020-11-05）

（編輯：陳 宏）