基于中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺(tái)分析治療原發(fā)性肝癌中藥處方的用藥規(guī)律

潘樹茂 章新友 吳地堯 郭永坤 丁亮 談榮珍

摘 要 目的：建立“中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺(tái)”（TCMDP），并據(jù)此對(duì)臨床治療原發(fā)性肝癌（PHC）的中藥處方進(jìn)行組方規(guī)律分析，為臨床治療PHC提供有益參考。方法：根據(jù)策略模式思想研發(fā)了封裝有頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)、聚類、分類等多個(gè)方法及其涵蓋的不同算法的TCMDP軟件。從南昌市4所省級(jí)三級(jí)甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)和中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫中，收集治療PHC的中藥有效處方并建立相應(yīng)的PHC處方數(shù)據(jù)庫（PDOPHC）。將該數(shù)據(jù)庫中的中藥處方導(dǎo)入TCMDP，借助CMC-DD改進(jìn)聚類算法、融合深度和寬度搜索后改進(jìn)的WD-Get Rules算法和頻次統(tǒng)計(jì)方法分析上述處方的證型分布，并以其中的痰瘀互結(jié)證型肝癌（TYPHC）為例進(jìn)行藥物功效類別、四氣五味歸經(jīng)、藥性組合、核心藥對(duì)和核心藥物組合的數(shù)據(jù)挖掘。結(jié)果：共收集到907張治療PHC的中藥處方，主要涉及痰瘀互結(jié)證、正虛瘀結(jié)證、肝脾血瘀證等10個(gè)證型。其中，TYPHC相關(guān)的中藥處方中常用補(bǔ)虛藥、化痰藥、活血化瘀藥等;四氣多為寒、溫、平，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多為脾、肝、胃、肺、心、腎經(jīng);藥性組合多為溫甘脾、溫辛脾和寒苦肝等模式;用藥頻次≥30次的藥對(duì)共有36對(duì);處方中的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則共31條，核心藥物組合8組。WD-Get Rules算法結(jié)果顯示，臨床治療TYPHC的處方中以白術(shù)、黨參、茯苓、甘草等4味中藥處于核心地位，且常與多種藥物配伍出現(xiàn)，這與四者通常組方為四君子湯以達(dá)健氣補(bǔ)脾之功有關(guān);CMC-DD算法結(jié)果顯示，臨床治療TYPHC以健補(bǔ)脾胃、補(bǔ)益氣血為主，同時(shí)又從疏肝理氣、化痰、清熱解毒、活血化瘀、滋陰等多角度治療TYPHC。結(jié)論：臨床上治療TYPHC的中藥處方主要采用健脾益氣、疏肝理氣、活血化瘀等方法多角度進(jìn)行治療，符合醫(yī)家“扶正祛邪”的用藥法則;應(yīng)用TCMDP能多層次、多方位地實(shí)現(xiàn)中藥數(shù)據(jù)的挖掘與分析，可為中藥方劑配伍規(guī)律的挖掘研究提供一種新的有效途徑。

關(guān)鍵詞 中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺(tái);策略模式;中藥處方;原發(fā)性肝癌;痰瘀互結(jié)證型;數(shù)據(jù)挖掘;組方規(guī)律

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To establish “TCM Data Analysis Platform Based on Strategy Pattern” （TCMDP）， and to analyze the medication rules of TCM prescription against primary hepatic carcinoma （PHC）， so as to provide reference for TCM prescription screening. METHODS： According to the idea of strategy pattern， TCMDP software was developed， and the frequency statistics，association， clustering， classification and other methods and the different algorithms covered were encapsulated. Effective TCM prescriptions against PHC were collected and screened from 4 tertiary-grade class-A hospitals in Nanchang city and CNKI， PubMed. A database of prescriptions for PHC （PDOPHC） was established， and TCM prescriptions in the database were put into TCMDP. Clustering algorithm modified by CMC-DD， modified WD-Get Rules algorithm after merging depth and width search and frequency statistics were used to analyze the distribution of prescription syndrome. Taking phlegm-blood stasis syndrome type （TYPHC） as example， data mining was carried out on drug efficacy category， four properties， five flavors and channel tropism， drug property combination， key couplet medicines and key drug combination. RESULTS： A total of 907 TCM prescriptions against PHC were collected， mainly involving 10 syndrome types， such as phlegm-blood stasis syndrome， deficiency of the vital essential and blood stasis syndrome and liver and spleen blood stasis syndrome. TCM related to TYPHC commonly used in pre- ? ? scriptions were tonifying deficiency medicine， phlegm-re- ? solving medicine， promoting blood circulation and removing blood stasis medicine， etc.Four properties were mostly cold， warm and calm; the five flavors were mostly sweet， bitter and pungent; channel tropism were mostly spleen， liver， stomach， lung， heart and kidney; drug combination were mostly warming-sweet-spleen，warming-pungent-spleen and cold-bitter-liver， etc.; there were 36 couplet medicines with frequency≥30 times; there were 31 strong association rules and 8 key drug combinations in the prescriptions. WD-Get Rules results showed that in the TCM prescriptions against PHC，Atractylodes macrocephala， Codonopsis pilosula， Poria cocos and Glycyrrhiza uralensis were in the key position. They were often combined with many kinds of drugs，which were related to the effect of Sijunzi decoction on strengthening Qi and tonifying spleen. CMC-DD results showed that therapy for TYPHC focused on strengthening the spleen and stomach， replenishing Qi and blood; and at the same time，it treated TYPHC with phlegm-blood stasis syndrome from multiple angles，such as soothing the liver and regulating Qi，eliminating phlegm，clearing heat and detoxification，promoting blood circulation and nourishing Yin. CONCLUSIONS： Clinical treatment of TYPHC mainly adopts the methods of invigorating the spleen and replenishing Qi，soothing the liver and regulating Qi，promoting blood circulation and removing blood stasis，which conforms to the medication principle of “strengthening the body and eliminating pathogenic factors”. The application of TCMDP can realize the data mining and analysis of TCM in multi-level and multi-directional way， which provides a new and effective way for the mining and research of compatibility rules of TCM prescriptions.

KEYWORDS ? TCM Data Analysis Platform Based on Strategy Pattern; Strategy pattern; TCM prescription; Primary hepatic carcinoma; Phlegm-blood stasis syndrome type; Data mining; Compatibility rules

肝癌是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，并以原發(fā)性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）為主[1]。長(zhǎng)期的中醫(yī)臨床實(shí)踐為肝癌的診療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并留有大量的中藥處方數(shù)據(jù)[2]。如何有效地利用中藥處方數(shù)據(jù)，如何發(fā)現(xiàn)隱藏在它們背后的潛在關(guān)系并將其合理有效地用于臨床，這些都是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)問題。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是中醫(yī)藥研究的重要手段之一，常用的數(shù)據(jù)挖掘方法有關(guān)聯(lián)規(guī)則、回歸分析、決策樹、聚類分析、頻次分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[3]。李文林等[4]利用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，分析了明清時(shí)期中醫(yī)治療疫病的藥-癥關(guān)系，為疫病的預(yù)防和治療提供了借鑒。劉聳峰等[5]利用聚類方法對(duì)中藥復(fù)方治療特發(fā)性肺纖維化的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該癥的臨床治療以益氣養(yǎng)陰、活血化痰通絡(luò)為主。 但是每種數(shù)據(jù)挖掘方法通常只能解決單一問題，在數(shù)據(jù)挖掘的過程中存在一定的局限性，無法對(duì)問題進(jìn)行多維度的深入分析。因此，本研究提出一種基于策略模式的中藥數(shù)據(jù)挖掘新方法，其可以采用多個(gè)數(shù)據(jù)挖掘方法解決多個(gè)問題或優(yōu)選出某一方法來解決某一問題，最大可能地挖掘中藥處方中的潛在信息，解決單一數(shù)據(jù)挖掘方法無法解決的難題。

本課題組首先根據(jù)策略模式思想研發(fā)了“中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺(tái)”（Traditional Chinese Medicine Data Analysis Platform Based on Strategy Pattern，TCMDP）;其次，收集大量治療PHC的中藥處方，并以PHC的某一疾病證型為例，探討中醫(yī)“方-證”之間的用藥規(guī)律，以期為臨床治療PHC提供有益參考;同時(shí)，本課題組所開發(fā)的TCMDP軟件（目前正在申請(qǐng)軟件著作權(quán)）也有望為中藥方劑配伍的研究提供一套新的方法。

1 資料與方法

1.1 TCMDP的建立

目前，數(shù)據(jù)挖掘方法廣泛應(yīng)用于中藥信息數(shù)據(jù)挖掘中，但傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方式多為一對(duì)一的方式，即一種數(shù)據(jù)挖掘方法處理一類中藥挖掘問題（如圖1所示），但此種方式無法充分保證最優(yōu)或最有效地挖掘中藥信息，從而導(dǎo)致得出的結(jié)果具有一定的局限性[6]。為此，本研究提出了一種基于策略模式的中藥數(shù)據(jù)挖掘方法，其能夠?qū)崿F(xiàn)在不同的方法和不同的問題之間實(shí)現(xiàn)“多對(duì)多”關(guān)系的中藥數(shù)據(jù)挖掘（如圖2所示）。策略模式是一種行為模式，其核心思想是算法的封裝，在封裝過程中，算法的職責(zé)與算法本身分離，由不同的對(duì)象管理[3]。該模式通常將一系列算法封裝在一系列策略類中，使其作為一個(gè)抽象策略類的子類，即策略模式定義了一系列算法，封裝了每個(gè)算法，并使這些算法可以相互替換[3，7]?；诓呗阅Ｊ浇⒌脑摂?shù)據(jù)挖掘方法可使某個(gè)問題被多個(gè)算法處理，亦可使單個(gè)算法應(yīng)用到多個(gè)問題的解決上，從而可以多層次、全方位地挖掘中藥中隱含的關(guān)系，不僅大大提高了挖掘效率，而且可以實(shí)現(xiàn)方法與問題之間的匹配優(yōu)選，以及數(shù)據(jù)挖掘方法的優(yōu)劣比較。

本課題組根據(jù)策略模式思想，研發(fā)了TCMDP這一軟件，其中封裝了頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)、聚類、分類等多個(gè)方法，在每個(gè)不同的方法里面又有多個(gè)不同的算法（如圖3所示）。以聚類挖掘?yàn)槔?，其功能操作界面如圖4所示。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法示例

在本研究中，以治療PHC的中藥處方為例，采用TCMDP軟件中最常用的CMC-DD算法[Clustering method combining DBSCAN and DPCA，即融合了基于密度噪聲應(yīng)用的空間聚類算法（Density based spatial clustering of applications with noise，DBSCAN）和密度峰值聚類算法（Density peaks clustering algorithm，DPCA）的改進(jìn)聚類算法]、WD-Get Rules算法（Width and depth-get rules，即融合了深度和寬度搜索的改進(jìn)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法）和頻次統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)此類處方的配伍規(guī)律進(jìn)行分析。

1.2.1 CMC-DD算法

CMC-DD算法是融合了DBSCAN算法和DPCA算法的改進(jìn)聚類算法。DPCA算法可以快速地發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的密度峰值點(diǎn)，并能高效地分配樣本點(diǎn)和剔除離群點(diǎn)，在社區(qū)發(fā)現(xiàn)、圖像處理、計(jì)算機(jī)視覺和文本處理等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，但是截?cái)嗑嚯x會(huì)對(duì)其聚類結(jié)果產(chǎn)生影響[8];DBSCAN算法是基于密度的聚類算法，它不需要預(yù)先指定聚類的簇?cái)?shù)，能夠在含有噪聲的數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)任意數(shù)量和形狀的簇，所以在聚類分析中有著廣泛的應(yīng)用[9-10]。為了消除截?cái)嗑嚯x對(duì)DPCA算法聚類結(jié)果的影響，本研究提出了CMC-DD算法，即主要利用DBSCAN算法優(yōu)選出最佳的密度半徑，進(jìn)而消除截?cái)嗑嚯x對(duì)DPCA算法局部密度的影響。

為使DBSCAN算法優(yōu)選出最佳的密度半徑，CMC-DD算法首先根據(jù)文獻(xiàn)算法[10]優(yōu)選出最佳密度參數(shù)（εr）來計(jì)算每個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)象的局部密度（ρ），再計(jì)算出每個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)象的聚類中心距離（δ），計(jì)算出ρ·δ的標(biāo)準(zhǔn)差（STD），選出滿足條件STD值最大的k（簇類數(shù)）個(gè)點(diǎn)作為聚類中心，最后把剩余的點(diǎn)劃分到相鄰最近的類中。

①CMC-DD算法基本概念如下：以ρ表示數(shù)據(jù)對(duì)象的局部密度，δ表示數(shù)據(jù)對(duì)象的聚類中心距離，設(shè)樣本數(shù)據(jù)集合：G={x1，x2，……，xn}。

定義1（歐氏距離）——屬于常見距離度量中的一種，衡量的是空間中兩點(diǎn)x和y間的直線距離，其計(jì)算公式如下：

d（x，y）= [[∑][i=1][n] [∑][j=1][n]（xi-yj）2] [√]…（1）

定義2（局部密度）——數(shù)據(jù)對(duì)象xi的局部密度ρi的計(jì)算公式如下：

ρi=∑xj∈Ω[-d（xi，xj）

|Ω|] [e]…（2）

式（1）（2）中Ω為εr的鄰域，|Ω|為Ω內(nèi)數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)目，d（xi，xj）為數(shù)據(jù)點(diǎn)xi與xj間的歐氏距離。

定義3（聚類中心距離）——聚類中心距離δi的計(jì)算公式如下：

δi=[min

j][ρi<ρj[d（xi，xj）] i≥1][max

j][ρi d（xi，xj）ρi= max][{]…（3）

定義4（聚類中心選擇的約束條件）——聚類中心選擇的約束條件的計(jì)算公式如下：

Φ=ρi δi …（4）

式（3）（4）中，ρi δi為每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部密度ρi與聚類中心距離δi的乘積形成的列表數(shù)據(jù)。

②CMC-DD具體算法流程：CMC-DD聚類算法能夠很好地解決截?cái)嗑嚯x參數(shù)的影響，且無需人為干擾算法聚類中心的選擇，其具體算法流程見圖5。

1.2.2 WD-Get Rules算法

WD-Get Rules算法為本課題組設(shè)計(jì)的改進(jìn)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，可以更加有效地挖掘出隱藏在數(shù)據(jù)集中有意義的關(guān)系。該算法首先采用寬度優(yōu)先的策略，找出能作為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的后件集H，該集合中每個(gè)后件為1項(xiàng)集，以H為基準(zhǔn)，采用集合枚舉樹的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行深度搜索[11]。不同于集合枚舉樹的關(guān)聯(lián)規(guī)則，WD-Get Rules算法在進(jìn)行深度搜索時(shí)，規(guī)則后件僅源自于H中所含有的元素，這樣可避免不能作為規(guī)則后件的元素;且若項(xiàng)集是頻繁k（k>2）項(xiàng)集，H中的元素個(gè)數(shù)大于 1，才進(jìn)行深度搜索，否則對(duì)下一個(gè)頻繁項(xiàng)集進(jìn)行操作，其具體算法流程詳見文獻(xiàn)[12]。

1.2.3 頻次統(tǒng)計(jì)方法

頻次統(tǒng)計(jì)是指根據(jù)某些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)總數(shù)據(jù)進(jìn)行分組，并對(duì)每組中的個(gè)體數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.3 中藥處方收集與數(shù)據(jù)庫建立

在江西省南昌市4個(gè)區(qū)（東湖區(qū)、青山湖區(qū)、西湖區(qū)、紅谷灘區(qū)）的4 所三級(jí)甲等醫(yī)院（江西省中醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、南昌市第三醫(yī)院、南昌市洪都中醫(yī)院），檢索并提取所有臨床診斷為“原發(fā)性肝癌”的電子中藥處方，檢索時(shí)限為2016年1月至2019年12月。剔除無效處方（即臨床診斷與用藥不符的處方），剔除相同處方（即排除同一醫(yī)師或同一科室開具的經(jīng)驗(yàn)用方，剔除無對(duì)應(yīng)證型的處方，剔除證型描述不規(guī)范的處方，剔除伴有其他疾病的處方，最終篩選出臨床治療PHC的有效中藥處方。在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索式為：SU=（'原發(fā)性肝癌'+'肝腫瘤'）*（'中藥'+'復(fù)方'+'湯'+'方'）*（'療效'+'變化'+'對(duì)照組'+'臨床'）*'隨機(jī)'-

'鼠'-'動(dòng)物'-'meta';檢索時(shí)限為建庫起至2020年5月31日。在PubMed中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索式為：（（search（'liver cancer'[MeSH]）OR（'Primary hepatic carcinoma'[MeSH]）AND（'TCM' OR 'traditional Chinese medicine'））;同時(shí)，將文獻(xiàn)類型設(shè)為“Clinical Trial”，檢索時(shí)限為建庫起至2020年5月31日。

結(jié)果，從CNKI共得到17篇原始文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，剔除13篇與中藥治療PHC無關(guān)的文獻(xiàn);閱讀全文，剔除無對(duì)應(yīng)證型以及隨機(jī)分組不規(guī)范的文獻(xiàn)3篇，最終得到1篇文獻(xiàn)[13];從PubMed共得到12篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，剔除10篇與中藥治療PHC無關(guān)的文獻(xiàn)，最后閱讀全文，得到2篇文獻(xiàn)[14-15]。使用Excel 2019軟件提取醫(yī)院和文獻(xiàn)里的中藥處方（包括證型和中藥），共得到治療PHC的有效中藥處方907張，將納入處方中的中藥按照2015版《中國(guó)藥典》的要求規(guī)范化處理（例如將“元參”規(guī)范為“玄參”等），即得到PHC處方數(shù)據(jù)庫（Prescription Database of Primary Hepatic Carcinoma，PDOPHC）

1.4 治療PHC的中藥處方的錄入與數(shù)據(jù)分析

將PDOPHC中的中藥處方導(dǎo)入TCMDP中，采用CMC-DD算法、WD-Get Rules算法和頻次統(tǒng)計(jì)方法分析處方中的藥物功效類別、四氣五味歸經(jīng)、藥性組合、核心藥對(duì)和核心藥物組合，進(jìn)而探討治療PHC的中藥處方配伍規(guī)律。

2 結(jié)果與分析

2.1 基于頻次統(tǒng)計(jì)方法的組方規(guī)律分析

2.1.1 治療PHC的中藥處方涉及證型分布

經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)顯示，907張治療PHC中藥處方的證型主要涉及痰瘀互結(jié)證、正虛瘀結(jié)證、肝脾血瘀證、氣滯血瘀證等10個(gè)證型，詳見圖6。

以證型進(jìn)行配伍規(guī)律的分析更符合中醫(yī)“辨證論治”的思想，故本研究隨機(jī)選取了PHC的某一證型，即痰瘀互結(jié)型原發(fā)性肝癌（TYPHC）為例，對(duì)其所涉及到的169張中藥處方進(jìn)行配伍規(guī)律的分析（其他證型的分析可參考本證型進(jìn)行類推）。

2.1.2 治療TYPHC中藥處方藥物功效分析

經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)顯示，治療TYPHC的中藥處方中的藥物功效種類主要涉及到補(bǔ)虛、利水滲濕、清熱、活血化瘀、理氣等15種藥物種類，詳見圖7。

如圖7所示，在治療TYPHC時(shí)，醫(yī)家多使用補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、化痰藥以達(dá)到治病之目的。TYPHC患者多為正氣虧虛、邪毒入侵，致臟腑失和、氣血運(yùn)行不暢、痰濁內(nèi)生、瘀阻脈絡(luò)、氣滯血瘀痰凝，日久惡變則為肝癌;且因肝失疏泄，所以常伴有痰、飲、水、濕與瘀血內(nèi)阻[16]。中醫(yī)治療此證之本應(yīng)是補(bǔ)益氣血、調(diào)肝論治，再佐以活血化瘀、理氣化痰、利水滲濕等法治標(biāo)，標(biāo)本兼治，可共奏奇效[17]。總體來看，治療TYPHC中藥處方所用藥物的功效符合上述醫(yī)家用藥法則。

2.1.3 TYPHC中藥處方中藥物的性味與歸經(jīng)分布

經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)顯示，治療TYPHC的中藥處方中藥物的四氣多為寒、溫、平，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多為脾、肝、胃、肺、心、腎經(jīng)，其頻次分布如圖8所示。四氣之中，寒溫居多，其次為平，痰瘀互結(jié)日久而化熱，故會(huì)多用寒性藥以清熱解毒，但一味使用寒性藥攻邪亦會(huì)導(dǎo)致患者脾胃受損、癥瘕難消，因此又多用溫性藥，既能防止寒性藥攻邪太過而導(dǎo)致的正氣受損，又能達(dá)到溫化痰瘀、暖肝散結(jié)等功效;而平性藥藥性平和，有利于陰陽互補(bǔ)、氣血調(diào)和[18-19]。可見，納入處方的四氣用藥規(guī)律整體上體現(xiàn)了醫(yī)家注重寒溫平調(diào)的思想。五味之中，甘、苦、辛味藥居多，甘味藥具有扶正健脾的功效，可改善TYPHC患者的氣血不足之癥;痰瘀為陰邪，久則損傷肝絡(luò)，苦可燥土疏木、瀉其壅滯，辛可行氣活血、疏通肝絡(luò)，并使甘味藥補(bǔ)而不滯，辛苦合用，為辛開苦降之法，可調(diào)暢中焦氣機(jī)、健補(bǔ)脾胃，以正本清源;另外，辛入肺，又可通過佐金平木之法使肝功能恢復(fù)正常[20]。納入處方的藥物，多入脾胃、肝腎、心肺經(jīng)。TYPHC病位在肝，同時(shí)肝腎同源，故方中多有歸肝腎經(jīng)的藥物;又因“肝病實(shí)脾”的治療思想，所以歸脾胃經(jīng)的藥物亦常用[21];另外，TYPHC以氣血不足為本虛，而肺主一身之氣、心主血脈、肝主疏泄、腎主納氣，脾胃又為氣血生化之源，合理使用歸此六經(jīng)之藥，可使患者氣血通暢[20-24]。因此，臨床多配以歸此六經(jīng)的藥物用于辨證治療TYPHC，這也體現(xiàn)了中醫(yī)大家重視“先天之腎，后天之脾”的用藥思想[22，25]。

2.1.4 TYPHC中藥處方中核心藥對(duì)分析

經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)顯示，在治療TYPHC的中藥處方中用藥頻次≥30次的核心藥對(duì)共有36組，并根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》（一部）查詢并歸納總結(jié)各組藥對(duì)的功效，結(jié)果見表1。

如表1所示，從功效來看，核心藥對(duì)主要從健脾滲濕、補(bǔ)益氣血、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、疏肝解郁、燥濕化痰等方面治療TYPHC?！耙姼沃。蝹髌?，當(dāng)先實(shí)脾”，脾為氣血生化之源，肝癌患者常肝失疏泄，進(jìn)而導(dǎo)致脾失健運(yùn)，故水津難運(yùn)、聚濕成痰;另一方面，“氣為血之帥”，脾氣虛則導(dǎo)致血行無力出現(xiàn)氣虛血瘀，進(jìn)一步導(dǎo)致肝癌惡化，所以這也是為什么核心藥對(duì)中健脾益氣藥對(duì)出現(xiàn)頻次較高的原因之一[26-27]。“脾為生痰之源”，脾胃健則痰濕自消;氣行則血行，氣血得行而瘀血漸消，在源頭上治療痰瘀之癥，以達(dá)扶正之效[28]，例如采用“黨參-陳皮”藥對(duì)理氣健脾、燥濕化痰。痰、瘀互結(jié)日久而化熱，故配伍清熱解毒之藥以祛熱毒，例如采用“半枝蓮-白花蛇舌草”藥對(duì)有清熱解毒之效。此外，在扶正基礎(chǔ)上，醫(yī)家還常辨證使用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的藥物，以達(dá)到消散結(jié)塊之目的，例如采用“白術(shù)-莪術(shù)”藥對(duì)配伍以健補(bǔ)脾胃、破血祛瘀，采用“柴胡-鱉甲”藥對(duì)配伍以疏肝解郁、軟堅(jiān)散結(jié)。由此可見，醫(yī)家對(duì)核心藥對(duì)進(jìn)行合理應(yīng)用，可發(fā)揮扶正祛邪的效果。

2.2 基于WD-Get Rules算法的組方規(guī)律分析

利用WD-Get Rules算法，設(shè)定支持度≥0.2、置信度≥0.7，對(duì)治療TYPHC的處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果見表2（表中，“=>”為關(guān)聯(lián)規(guī)則符號(hào)，表示前者出現(xiàn)的情況下后者出現(xiàn)的概率）。其中，高于最小支持度和最小置信度的規(guī)則即為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則;提升度>1則表示該強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則屬于有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，提升度<1則是無效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則[29]。利用Cytoscape 3.6.1軟件將強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，結(jié)果見圖9。

如圖9所示，在治療TYPHC的中藥處方中，白術(shù)、黨參、茯苓、甘草等4味中藥處于核心地位。這4味中藥在中醫(yī)臨床上常一起配伍成經(jīng)典方劑——四君子湯。四君子湯為古今補(bǔ)氣健脾的基礎(chǔ)方，廣泛應(yīng)用于臨床中，具有益氣養(yǎng)血、健脾和胃的功效[30]。在臨床上，許多肝癌患者被確診時(shí)已到晚期，又經(jīng)過手術(shù)、介入等手段，常正氣虛弱?！毒霸廊珪吩唬骸叭舴e聚漸久，元?dú)馊账?，此而攻之，則積氣本遠(yuǎn)，攻不易及，胃氣切近，先受其傷，愈攻愈虛，則不死與積而死于攻矣。故凡治虛邪者當(dāng)以緩治，只宜專培脾胃以固其本”[24]。四君子湯具有調(diào)理脾胃、扶正固本的效果，由此可見，臨床上注重以培土固本之法改善患者的正氣不足之癥，就如《時(shí)方歌括》曰：“胃氣為生人之本，參、術(shù)、苓、草從容和緩，補(bǔ)中宮土氣，達(dá)于上下四旁，而五臟六腑皆以受氣，故一切虛證皆以此方為主。若加陳皮，則有行滯進(jìn)食之效;再加半夏，即有除痰寬脹之功;再加木香、砂仁，則行氣之藥多于補(bǔ)守，凡腫滿痰飲結(jié)聚等證，無不數(shù)除，此猶人所易知也”[30]。

此外，半夏、陳皮與處于核心地位的白術(shù)、黨參、茯苓、甘草等4味中藥關(guān)聯(lián)緊密，合用可成六君子湯，共奏健脾和胃、化痰消痞之功;柴胡、白芍共用可疏肝柔肝，二者一散一收，與四君子湯或六君子湯配伍，可奏疏肝理氣、健脾和胃之功;半枝蓮、白花蛇舌草常配伍應(yīng)用，在扶正基礎(chǔ)上辨證使用可增強(qiáng)抗腫瘤之功;黃芪、當(dāng)歸聯(lián)用，是源于當(dāng)歸補(bǔ)血湯，有補(bǔ)氣生血之效;黃芪、白術(shù)聯(lián)用，是源于玉屏風(fēng)散，有補(bǔ)氣、利水、止汗之功;柴胡、鱉甲聯(lián)用，有疏肝解郁、軟堅(jiān)散結(jié)之效[26，30-35]。此外，TYPHC患者會(huì)伴有濕熱黃疸的癥狀，故使用茵陳、薏苡仁來發(fā)揮其利水除濕功效[36]。

2.3 基于CMC-DD算法的組方規(guī)律分析

對(duì)治療TYPHC中藥處方中的高頻藥物（用藥頻次≥10次），通過CMC-DD算法得到5組藥性組合，依次為寒苦肝、溫甘脾、溫辛脾、寒咸肝、寒辛肝藥性組合，詳見表3。另外，通過CMC-DD算法對(duì)治療TYPHC的中藥處方進(jìn)行分析，根據(jù)聚類中心距離等原理得到8組核心藥物組合，詳見表4。

通過查詢文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，寒苦肝組合主要功效是清熱解毒、涼血、消腫、燥濕，溫甘脾組合主要功效是健脾和中、補(bǔ)中益氣、消食，溫辛脾組合主要功效是溫中行氣、理氣止痛，寒咸肝組合主要功效是平肝明目、軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰益腎，寒辛肝組合主要功效是清熱消腫、解毒化瘀[37]。由表3的藥性組合可以看出，溫性藥（如神曲、白術(shù)、砂仁）多以溫甘脾、溫辛脾組合模式以補(bǔ)益氣血、理氣和中;寒性藥（如柴胡、郁金、夏枯草）多以寒苦肝、寒辛肝的組合模式以清熱解毒、消腫、燥濕，又以寒咸肝的組合方式以滋補(bǔ)肝腎、軟堅(jiān)散結(jié)，體現(xiàn)了“肝脾同治”的思想。另外，將藥物的性味歸經(jīng)作為整體研究，可使藥性中不同要素之間的聯(lián)系更加清晰，更符合中醫(yī)整體觀的理念，也為方劑的配伍提供了參考。

由表4的8組核心藥物組合可以看出，其基本以健脾理氣、補(bǔ)益氣血為主，多在四君子湯基礎(chǔ)上加減應(yīng)用，或佐以清熱解毒之藥，例如半枝蓮、金銀花;或佐以利水除濕之藥，例如薏苡仁;或佐以化痰散結(jié)之藥，例如半夏、陳皮;或佐以補(bǔ)氣血之藥，例如黃芪、當(dāng)歸;或佐以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之藥，例如鱉甲、莪術(shù)。其中，核心藥物組合8偏于理氣活血，方中柴胡舒肝、調(diào)氣、解毒，鱉甲、牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，天龍活血化瘀，白芍、枸杞子養(yǎng)陰柔肝，半枝蓮、獼猴桃藤清熱解毒;諸藥合用，共奏解毒軟堅(jiān)、理氣活血之功。此外，核心藥物組合5偏重于滋陰養(yǎng)血，一般陰虛證中多采用滋陰之法，而TYPHC屬于實(shí)證，不應(yīng)使用滋陰之法，用于此處似乎矛盾，但是一些TYPHC患者會(huì)出現(xiàn)痰瘀互結(jié)日久、熱極傷陰的情況，故以滋陰之法達(dá)到祛除“痰”“瘀”實(shí)邪的效果[38]。中醫(yī)認(rèn)為津血同源，《靈樞·邪客》曰：“營(yíng)氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”[39]。以滋陰之法補(bǔ)其津則血有源，助力血液運(yùn)行，祛其瘀血;同時(shí)，痰生于津液，津液不足或有虛火煉津生痰，則可見難化痰濕之候，此時(shí)給予滋陰藥使津液充沛，水濕即可從體內(nèi)以汗液、二便等形式緩緩排出，以達(dá)到輔助祛濕化痰之效;此外，在治療中，難免會(huì)使用一些燥熱傷陰或苦寒傷陰之藥，滋陰亦是為防止其耗散陰津[38]。

3 討論

本研究收集了中醫(yī)臨床治療PHC的907張?zhí)幏?，發(fā)現(xiàn)其主要涉及痰瘀互結(jié)證、正虛瘀結(jié)證、肝脾血瘀證、氣滯血瘀證等10個(gè)證型。在此基礎(chǔ)上，通過TCMDP挖掘了治療TYPHC的處方用藥規(guī)律：從用藥頻次上分析臨床常用的中藥功效類別，并從性味歸經(jīng)、藥性組合、核心藥對(duì)、關(guān)聯(lián)程度和核心藥物組合的角度分析探討了臨床組方規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床治療TYPHC常用補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、化痰藥;藥物四氣多為寒、溫、平，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多為脾、肝、胃、肺、心、腎經(jīng)。其中，溫性藥多以溫甘脾、溫辛脾組合模式以補(bǔ)益氣血、理氣和中;寒性藥多以寒苦肝、寒辛肝的組合模式以清熱解毒、消腫、燥濕，又以寒咸肝的組合模式以滋補(bǔ)肝腎、軟堅(jiān)散結(jié)。白術(shù)、黨參、茯苓、甘草等4味藥處于核心地位，常與多種藥物配伍出現(xiàn)，這與TYPHC患者正氣虛弱有關(guān)，故以四君子湯加減配伍，以達(dá)健氣補(bǔ)脾之功效，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”之思想[30]。

此外，本研究通過研發(fā)TCMDP以研究方劑配伍規(guī)律，相對(duì)于傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方法，TCMDP可以多層次、全方位地挖掘中醫(yī)藥中隱含的關(guān)系，可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)數(shù)據(jù)挖掘方法并行，大大提高了數(shù)據(jù)挖掘效率。本文所采用的WD-Get Rules算法、CMC-DD算法均為改進(jìn)的新算法：WD-Get Rules算法相對(duì)于傳統(tǒng)的寬度優(yōu)先算法和深度優(yōu)先算法，其挖掘效果得以提升;CMC-DD聚類算法能夠很好地解決截?cái)嗑嚯x參數(shù)的影響，且無需人為干擾算法聚類中心的選擇，提高了聚類效果。

綜上所述，臨床治療TYPHC以健補(bǔ)脾胃，補(bǔ)益氣血為主，“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”“脾胃乃后天之本”“脾胃是氣血生化之源”[26]。由此可見，中醫(yī)重視培土益元之法由來已久。同時(shí)，《讀醫(yī)隨筆》中說：“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”[40]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，當(dāng)肝失疏泄，氣機(jī)不暢，或會(huì)出現(xiàn)痰瘀互結(jié)，所以在治療時(shí)也重視疏肝之法。在此基礎(chǔ)上，采用理氣化痰、清熱解毒、活血化瘀等法辨證治療;此外，為防耗散陰津，在配伍之時(shí)，也會(huì)適當(dāng)配以滋陰之藥。由于存在劑量記載不明等原因，故本研究未將劑量納入分析范疇;同時(shí)，考慮到文章的篇幅所限，本研究?jī)H探討了治療TYPHC的處方配伍規(guī)律，對(duì)其他證型及其差異化用藥規(guī)律研究將是進(jìn)一步探討的問題。本研究以TYPHC為例，探討分析了中藥處方治療PHC的組方規(guī)律，可為肝癌的臨床用藥提供一定的參考，從“方-證”角度探討中藥的配伍規(guī)律更符合中醫(yī)辨證論治的思想。本研究所應(yīng)用的TCMDP平臺(tái)可以對(duì)處方規(guī)律進(jìn)行多層次的挖掘，得到處方中的隱含關(guān)系，相對(duì)于傳統(tǒng)的單一數(shù)據(jù)挖掘方法，TCMDP能更加全面地分析中藥組方規(guī)律，具有一定的實(shí)用性。相關(guān)研究者也可對(duì)算法進(jìn)行優(yōu)化，為數(shù)據(jù)挖掘和中醫(yī)藥研究的融合提供科學(xué)的技術(shù)手段。

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（收稿日期：2020-08-11 修回日期：2020-11-20）

（編輯：段思怡）