顯微鏡下熒光素鈉引導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤切除的研究進展

高 竑 李秋平

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院，福建 廈門 361000）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，大約占45%[1-2]。自20世紀60年代手術(shù)顯微鏡的發(fā)明以來，通過改進的放大和照明方法，神經(jīng)外科手術(shù)的準確性和功效都得到了穩(wěn)定的提高。到20世紀90年代，神經(jīng)導(dǎo)航和術(shù)中超聲波的引入促進了腫瘤邊緣的識別，從而提高了腦腫瘤切除的質(zhì)量?，F(xiàn)階段治療膠質(zhì)瘤以手術(shù)結(jié)合放化療，以及免疫分子靶向治療等[3]。國內(nèi)外很多研究都說明膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后與腫瘤生長部位、形態(tài)大小、手術(shù)切除范圍及病理程度等有關(guān)，而手術(shù)對腫瘤的切除程度有著重要的關(guān)系[4]。因為膠質(zhì)瘤為浸潤性生長，所以無法將腫瘤和正常腦組織準確區(qū)分。所以手術(shù)中切除腫瘤的程度與手術(shù)醫(yī)師的主觀判斷及手術(shù)經(jīng)驗有很大關(guān)系，可能造成部分腫瘤殘余，也提高了腫瘤復(fù)發(fā)的風險。有文獻發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后，多在原發(fā)灶旁2～3 cm容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5]。在術(shù)后膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)都患者中有三分之一的復(fù)發(fā)灶都在原發(fā)灶2 cm以內(nèi)，而遠處復(fù)發(fā)病例微乎其微[6]。因此能夠在手術(shù)中準確判斷膠質(zhì)瘤邊界，精準切除腫瘤，對患者的治療及預(yù)后有著重要的影響。

目前手術(shù)切除腦膠質(zhì)瘤以顯微鏡手術(shù)治療為主，可僅憑普通白光顯微鏡區(qū)分腫瘤邊界和正常腦組織是很困難的。目前出現(xiàn)了很多術(shù)中的輔助技術(shù)，例如術(shù)中超聲導(dǎo)航、術(shù)中MRI和熒光引導(dǎo)技術(shù)等。近些年來，熒光素鈉（熒光素）作為一種眾所周知的引導(dǎo)技術(shù)，并且在神經(jīng)腫瘤外科手術(shù)中得到越來越多的應(yīng)用和研究。在中國2015年顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的專家共識中，已經(jīng)將熒光引導(dǎo)技術(shù)納入，應(yīng)用顯微手術(shù)能夠盡可能切除腫瘤[7]。近年來，隨著大量臨床及科研工作的進行，臨床治療腦膠質(zhì)瘤已有多種熒光技術(shù)可以使用。其中主要包括熒光素鈉（fluorescein sodium，F(xiàn)LS）、吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）以及5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。本文將對文獻復(fù)習，將FLS在膠質(zhì)瘤切除術(shù)中的研究進展進行綜述。

1 FLS在神經(jīng)外科顯微手術(shù)中的應(yīng)用

1.1 原理：FLS是一種強黃綠色熒光的人工染料。到目前為止，F(xiàn)LS已被廣泛用作技術(shù)化學(xué)，顯微術(shù)，血清學(xué)和法醫(yī)學(xué)中的熒光示蹤劑。倒入水中，紅色或深橙色的粉末立即變黃。FLS難以通過血-腦屏障，因為膠質(zhì)瘤為浸潤性生長，生長過程中破壞周圍血管，導(dǎo)致血管壁通透性改變，血-腦屏障破壞，F(xiàn)LS分子無法通過血-腦屏障，從而在腫瘤組織內(nèi)蓄積。黃綠色熒光必須在波長560 nm的光線下才能觀察到。在顯微鏡下手術(shù)切除，結(jié)合FLS的作用，術(shù)者可以在術(shù)中較好的分辨出腫瘤的邊界，更好地切除腫瘤[9]。

1.2 方法：FLS過敏導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生率較少。國內(nèi)僅有幾例并發(fā)癥都是發(fā)生在眼科患者當中[10-12]。國外有學(xué)者發(fā)表的研究結(jié)果[13]指出，F(xiàn)LS具有低毒性，可因為劑量過高而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。FLS是通過靜脈給藥，需要在一段時間后透過血-腦屏障，停留于腫瘤中。給藥劑量過早或者過小，會造成顯影不充分。但如果給藥劑量過大，F(xiàn)LS可能從腫瘤組織中滲出，染色到周圍腦組織中，使得手術(shù)視野無法辨認。目前FLS的使用尚未有統(tǒng)一的規(guī)范。2013年，REY-DIOS和COHEN-GADOL等[14]在研究中采用20 mg/kg的大劑量術(shù)前靜脈推注。而國內(nèi)有不少學(xué)者研究小劑量FLS引導(dǎo)下的膠質(zhì)瘤切除，并取得了較好的效果[15]。因此，提倡術(shù)中應(yīng)用小劑量FLS（1 mg/kg）。

1.3 臨床應(yīng)用在FLS熒光引導(dǎo)下，膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為黃色熒光，與周圍正常腦組織表現(xiàn)的白色熒光區(qū)別明顯，能夠更好地在鏡下切除腫瘤組織，有助于患者預(yù)后。2003年，SHINODA等[16]利用FLS在顯微鏡下對膠質(zhì)母細胞瘤患者手術(shù)治療，術(shù)后證實腫瘤全切除率達84.4%。2014年，ACERBI等[17]利用FLS引導(dǎo)下對惡性膠質(zhì)瘤進行手術(shù)切除，腫瘤全切除率達80%，得出 FLS能夠增加惡性膠質(zhì)瘤的切除程度，更好延長患者生存期。同時，在保證良好腫瘤熒光顯影的前提下，逐漸減少FLS用藥劑量的臨床實踐也在進行中。SCHEBESCH等[18]對26例膠質(zhì)瘤（WHO Ⅰ級1例，Ⅱ級3例，Ⅲ級5例，Ⅳ級17例），在術(shù)中應(yīng)用FLS，只用3～4 mg/kg的小劑量，但在黃色熒光模式下（yellow560）腫瘤與正常腦組織邊界清晰，并且術(shù)中長時間顯影，患者也未出現(xiàn)并發(fā)癥，從中推測小劑量FLS安全可行。因此在FLS黃色熒光引導(dǎo)下切除膠質(zhì)瘤是一個安全、實用的方案。

2 FLS的優(yōu)點和缺點

2.1 優(yōu)點：FLS的使用只需靜脈注射，可以在常溫下貯存，并且價格低廉。說明FLS不但可以清楚地區(qū)分腫瘤與正常腦組織，有助于手術(shù)切除，改善患者預(yù)后，同時操作簡便，價格低廉，適用于大多數(shù)的患者，是有效實用的輔助技術(shù)[19]。

2.2 缺點：由于FLS是通過腫瘤破壞的血-腦屏障進入腫瘤組織中，有可能出現(xiàn)正常腦組織也部分顯影，影響手術(shù)切除，可能切除范圍過大[20]。并且對顯微鏡的要求較高，部分顯微鏡無法應(yīng)用黃熒光技術(shù)。

3 結(jié) 語

FLS應(yīng)用于顯微鏡下腦膠質(zhì)瘤的切除，起到了清楚地區(qū)分腫瘤和腦組織的作用，提高術(shù)者對腫瘤對切除程度，降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率，對患者的預(yù)后起到了一定的作用。雖然FLS存在一些缺點，但是其實用有效、安全可靠等優(yōu)點明顯，是值得在臨床工作中大力推廣。隨著熒光技術(shù)的不斷發(fā)展，熒光技術(shù)的應(yīng)用也會越來越廣，操作也將更加統(tǒng)一規(guī)范，使得腦膠質(zhì)瘤患者可以在手術(shù)切除中得到更大的獲益。